[發明專利]艾菲康唑的制備方法

有效

• 申請號: 201410553165.1
• 申請日: 2014-10-17
• 公開（公告）號: CN104327047A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種治療腳趾灰指甲藥物艾菲康唑的制備方法。

背景技術

Efinaconazole是由日本科研制藥公司(Kaken?Pharmaceuticals)原研、加拿大威朗國際制藥公司(Valeant?Pharmaceuticals?International)開發的一種小分子三唑類抗真菌藥。該藥分別于2013年10月和2014年6月獲準在加拿大和美國上市，用于腳趾灰指甲的治療，該藥是首個上市的外用三唑類抗真菌藥物。因該化合物還不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“艾菲康唑”。

艾菲康唑(Efinaconazole)的化學名為：(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇(I)，其結構式為：

艾菲康唑的制備方法已有研究報道，PCT專利第WO2009426734號、第WO2006059759號和第WO2012029836號報道了艾菲康唑及其類似物的合成方法。其方法是通過(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]環氧乙烷與(中間體A)和4-亞甲基哌啶(中間體B)進行開環、縮合反應，制得艾菲康唑(I)。

其中，手性環氧乙烷中間體A的作為三唑類抗真菌藥物通用的中間體，其研究比較豐富，如《Chemical&Pharmaceutical?Bulletin》第40卷第2期第562頁(1992)和第41卷第6期第1035頁(1993)、《Synlett》第11卷第1110頁(1995)、《Bull.Korean?Chem.Soc.》第31卷第11期第3467頁(2010)、《Organic?Process?Research&Development》第13卷第716頁(2009)和《Tetrahedron：Asymmetry》第20卷第2413頁(2009)等文獻都提供了中間體A的合成方法，主要包括以下三條合成路線：

由此看出，無論選擇何種方案，中間體A的制備均存在步驟長、原料及催化劑難得和收率不高等弊端，尤其是手性環氧的引入，更在一定程度上增加了該化合物的合成難度，因而也阻礙了艾菲康唑等三唑類抗真菌藥物的產業化進程。所以，設計和開發簡易快捷、經濟環保的新合成路線，對于該原料藥的經濟技術發展具有重要意義。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中的缺陷，提供一種具有原料易得、工藝簡潔、經濟環保且適合工業化的艾菲康唑的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明采用了如下主要技術方案：一種艾菲康唑(I)的制備方法，

其制備步驟包括：1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)與硝基乙烷在催化劑銅色樹堿及助催化劑苯甲酸的作用下，發生不對稱加成反應，生成(2R，3R)-3-硝基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(III)，中間體(III)經硝基還原反應生成(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(IV)，中間體(IV)與1，5-二鹵素-3-亞甲基戊烷(V)發生環合反應制得艾菲康唑(I)。

此外，本發明還提出如下附屬技術方案：

所述不對稱加成反應的原料1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)、硝基乙烷、催化劑銅色樹堿及助催化劑苯甲酸的投料摩爾比為：1∶2～5∶0.05～0.15∶0.05～0.15，優選1∶3～4∶0.1∶0.1。

所述不對稱加成反應的溶劑為四氫呋喃、二氧六環、乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，優選N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。

所述不對稱加成反應的溫度-55～55℃，優選-15～0℃。

所述還原反應的還原劑為水合肼、鐵粉、鋅粉或保險粉，優選水合肼。

所述環合反應的原料1，5-二鹵素-3-亞甲基戊烷(V)中的鹵素X為氟、氯、溴或碘，優選氯或溴。