[發(fā)明專利]艾菲康唑的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410553165.1
• 申請(qǐng)日: 2014-10-17
• 公開（公告）號(hào): CN104327047A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許學(xué)農(nóng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/06
• 分類號(hào): C07D401/06
• 代理公司: 蘇州慧通知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種艾菲康唑(I)的制備方法，

其制備步驟包括：1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)與硝基乙烷在催化劑銅色樹堿及助催化劑苯甲酸的作用下，發(fā)生不對(duì)稱加成反應(yīng)，生成(2R，3R)-3-硝基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇中間體(III)，(2R，3R)-3-硝基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇中間體(III)經(jīng)硝基還原反應(yīng)生成(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇中間體(IV)，(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇中間體(IV)與1，5-二鹵素-3-亞甲基戊烷(V)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制得艾菲康唑(I)。

2.如權(quán)利要求1所述艾菲康唑(I)的制備方法，其特征在于：所述不對(duì)稱加成反應(yīng)的原料1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(II)、硝基乙烷、催化劑銅色樹堿及助催化劑苯甲酸的投料摩爾比為：1∶2～5∶0.05～0.15∶0.05～0.15。

3.如權(quán)利要求1所述艾菲康唑(I)的制備方法，其特征在于：所述不對(duì)稱加成反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。

4.如權(quán)利要求1所述艾菲康唑(I)的制備方法，其特征在于：所述不對(duì)稱加成反應(yīng)的溫度-55～55℃。

5.如權(quán)利要求1所述艾菲康唑(I)的制備方法，其特征在于：所述硝基還原反應(yīng)的還原劑為水合肼、鐵粉、鋅粉或保險(xiǎn)粉。

6.如權(quán)利要求1所述艾菲康唑(I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)合反應(yīng)的原料1，5-二鹵素-3-亞甲基戊烷(V)中的鹵素為氟、氯、溴或碘。

7.如權(quán)利要求1所述艾菲康唑(I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)合反應(yīng)的原料(2R，3R)-3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇中間體(IV)與1，5-二鹵素-3-亞甲基戊烷(V)的投料摩爾比為1∶0.5-2。

8.如權(quán)利要求1所述艾菲康唑(I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)合反應(yīng)的縛酸劑為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。

9.如權(quán)利要求1所述艾菲康唑(I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)合反應(yīng)的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或甲苯。

10.如權(quán)利要求1所述艾菲康唑(I)的制備方法，其特征在于：所述環(huán)合反應(yīng)的溫度0～100℃。