[發(fā)明專利]坎地沙坦有機(jī)胺鹽及氨鹽的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410551322.5
• 申請日: 2014-10-17
• 公開（公告）號: CN104356116A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 遲瑛楠;徐文婷;胡長文
• 申請（專利權(quán)）人: 北京理工大學(xué)
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及坎地沙坦有機(jī)胺鹽及氨鹽的制備方法，屬于藥物開發(fā)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

坎地沙坦(Candesartan)又名坎地沙坦酯C8中間體、CV-11974。化學(xué)名為2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，為白色晶型粉末。坎地沙坦易溶于甲醇、乙醇等有機(jī)物，不溶于水，其物質(zhì)數(shù)字識別(CAS)號：139481-59-7。結(jié)構(gòu)式如下：

坎地沙坦是一種高度選擇性血管緊張素II(AT₁)受體拮抗劑，它通過與血管平滑肌AT₁受體結(jié)合而拮抗血管緊張素II的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力，起到降低血壓的作用(a)C.H.Gleiter,Cardiovasc.Drug.Rev.2004,22,263–284；b)B.Schmidt,J.Med.Chem.2003,46,2261-2270.)。1997年首先在瑞典上市，隨后又在英國、丹麥、芬蘭、德國上市。1998年，經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市。

該藥具有降壓平穩(wěn)，療效顯著，作用時間長，患者耐受性好的特點，對心率和組織細(xì)胞影響小，長期用藥對心腎功能具有良好的保護(hù)作用(CN?101921264)。坎地沙坦除具有沙坦類藥物的共同優(yōu)點外，與其他沙坦類藥物如：氯沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦及他所沙坦等相比，坎地沙坦達(dá)到等效拮抗活性的劑量小、藥效更強(qiáng)(B.Schmidt,J.Med.Chem.2003,46,2261-2270.)。

坎地沙坦屬于第II類藥物，雖然透膜性好，但溶解度差，因此造成坎地沙坦口服吸收差，生物利用度僅為15％(a)T.Miyabayashi,J.Chromatogr.B.1996,677,123-132；b)H.Stenhoff,J.Chromatogr.B.1999,731,411-417.)。為了提高其生物利用度，目前主要通過化學(xué)修飾的方法，將坎地沙坦中的羧酸基團(tuán)進(jìn)行酯化，形成坎地沙坦西來替昔酯(Candesartan?cilexetil)(a)T.Miyabayashi,J.Chromatogr.B.1996,677,123-132；b)H.Stenhoff,J.Chromatogr.B.1999,731,411-417.)。雖然坎地沙坦西來替昔酯的生物利用度提高到約40％，但吸收效果仍不理想；(a)T.Miyabayashi,J.Chromatogr.B.1996,677,123-132；b)H.Stenhoff,J.Chromatogr.B.1999,731,411-417；c)C.H.Gleiter,K.E.Morike,Clin.Pharmacokinet.2002,41,7-17.)。為了提高坎地沙坦溶解度從而改善其生物利用度，本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，利用坎地沙坦的羧基成鹽能夠有效的提高溶解度并改善其藥物動力學(xué)特征。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了坎地沙坦有機(jī)胺鹽及氨鹽的制備方法，包括制備坎地沙坦乙二胺鹽[H₃N(CH₂)₂NH₃)][can]·2H₂O、坎地沙坦1，3-丙二胺鹽[H₃N(CH₂)₃NH₃][can]·2H₂O和坎地沙坦氨鹽[NH₄][Hcan](坎地沙坦簡寫為H₂can)。三種鹽的結(jié)構(gòu)已通過X-射線單晶衍射、X-射線粉末衍射、氫核磁、紅外、熱重等手段進(jìn)行表征。大鼠體內(nèi)生物活性測試表明，相對于原藥坎地沙坦，本發(fā)明的三種鹽的生物利用度均有所提高。三種坎地沙坦鹽的結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

坎地沙坦有機(jī)胺鹽及氨鹽的制備方法。步驟為將坎地沙坦和適宜的堿試劑溶液混合，攪拌4h，加入15mL溶劑攪拌溶解，過濾，濾液自然揮發(fā)得到坎地沙坦有機(jī)胺鹽及氨鹽晶體。

所述堿試劑選自乙二胺(濃度0.1M)、1，3-丙二胺(濃度0.1M)、氨水(濃度0.5M)；所述溶劑選自甲醇或乙醇。

優(yōu)選所述坎地沙坦乙二胺鹽的制備方法，步驟如下：

將坎地沙坦和0.1M乙二胺水溶液混合，室溫下攪拌4h，加入15mL甲醇溶解，過濾，濾液自然揮發(fā)得到無色立方塊狀坎地沙坦乙二胺鹽晶體。

其中，坎地沙坦：乙二胺摩爾比為1：1.6至1：2.5，優(yōu)選為1：2.2。