[發明專利]一種川芎嗪的制備方法

有效

• 申請號: 201410548902.9
• 申請日: 2014-10-16
• 公開（公告）號: CN104370832B
• 公開（公告）日: 2017-02-15
• 發明（設計）人: 王康林;呂賓;張成棟
• 申請（專利權）人: 合肥平光制藥有限公司
• 主分類號: C07D241/12
• 分類號: C07D241/12
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙)34119
• 代理人: 程篤慶,黃樂瑜

技術領域

本發明涉及化合物制備技術領域，尤其涉及一種川芎嗪的制備方法。

背景技術

川芎嗪為傘形科本屬植物川芎的根莖中分離提純得到的一種生物堿，化學名稱為2,3,5,6-四甲基吡嗪，簡稱四甲基吡嗪。其具有擴張血管、輕度降壓、抑制血小板黏附聚集和血栓形成、抑制平滑肌細胞和成纖維細胞增生等較為良好的藥理作用，目前已引起國內外醫學界的廣泛關注。現在臨床上主要用于治療閉塞性血管疾病，如腦栓塞、冠心病、心絞痛、脈管炎、慢性肺心病、慢性腎功能衰竭等。

川芎嗪為無色針狀結晶，分子量為138.20。熔點為80-82℃(顯微測定)，沸點為190℃，密度為1.080g/cm³。具有特殊異臭，有吸濕性，易升華。易溶于熱水、石油醚,溶于氯仿、稀鹽酸，微溶于乙醚,不溶于冷水。其結構式為：

目前川芎嗪的制備方法主要有三類：一類是生物法，主要以葡萄糖為原料，經由微生物發酵制得的天然產品；一類為分離提純法，六十年代，Kosuqe等從枯草桿菌代理產物中分離出川芎嗪，隨后又從發酵大豆、可可豆、煙草等中分離出川芎嗪，我國主要是從川芎中分離提純；另一類為化學合成法，大多以2,3-丁二酮，2,3-丁二胺或者丁酮與亞硝酸乙酯為原料合成。

生物法缺點在于收率低，生產工藝復雜；而分離提純法的提取過程繁雜，需消耗大量的有機溶劑，且在排放物中殘留大量有機溶劑，對環境污染大，由于川芎嗪熔點低、易揮發的特點，常壓蒸餾會隨水蒸氣餾出，從而使得生產成本高、產率低。

化學合成法中也有較多的制備方法，如：

1、通過美拉德反應，認為吡嗪是由a-氨基酮縮合而成(Agric?Food?Chem,1995,43:2818-2822)；

2、1959年Shu?and?Lawrencc用3-羥基-2-丁酮和硫化銨反應；

3、專利CN200610054510.2提供了一種川芎嗪的制備方法，以3-羥基-2-丁酮、乙酸銨、乙醇為原料，N₂保護，以二氧化錳或氧化銅為氧化劑，后處理通過兩次減壓蒸餾得到產物，反應時間長、能耗大、收率小于72％。

現需要一種新的制備方法，工藝簡便，節能環保，提高收率。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了一種川芎嗪的制備方法，反應時間大幅縮短，提純處理更加簡便、更加節能環保，而所制備的川芎嗪為針狀晶型，優于現有技術，川芎嗪最終收率可達87％。

本發明提出的一種川芎嗪的制備方法，包括如下步驟：

S1、按重量份將19-21份3-羥基-2-丁酮和19-21份乙酸銨作為主料加入反應容器中，再加入無水乙醇后，通入氮氣，水浴加熱至主料的溫度為79-89℃后攪拌5-8h，停止通入氮氣，待溫度降至室溫，其中無水乙醇和3-羥基-2-丁酮的體積重量比(ml：g)為2.8-3.2:1；

S2、向反應容器中加入芳構化催化劑和冰醋酸后攪拌1-2h，接著過濾得到濾液A，其中芳構化催化劑和主料的重量比為35.5-38.5:38-42，芳構化催化劑由溴酸鉀和亞硫酸氫鈉按摩爾比為0.8-1.2:0.9-1.3組成，冰醋酸和溴酸鉀的體積重量比為(ml/g)為2.5-3.5:1；

S3、對濾液A進行濃縮28-32min得到溶液B，濃縮溫度為30-40℃；

S4、向溶液B中加入水和萃取劑進行萃取，取上層溶液得到溶液C；

S5、對溶液C進行減壓蒸餾25-35min得到溶液D；

S6、將溶液D加水后降溫析晶得到混合物料E，溶液D與水的體積比為1：1-2；

S7、將混合物料E過濾后得到川芎嗪晶體。

優選地，S1中，按重量份將19.7-20.3份3-羥基-2-丁酮和19.5-20.2份乙酸銨作為主料加入反應容器中，再加入無水乙醇后，通入氮氣，水浴加熱至主料的溫度為80-82℃后攪拌6-7h，停止通入氮氣，待溫度降至室溫，其中無水乙醇和3-羥基-2-丁酮的體積重量比(ml：g)為2.9-3.1:1。

優選地，S2中，向反應容器中加入芳構化催化劑和冰醋酸后攪拌1.3-1.7h，接著過濾得到濾液A，其中芳構化催化劑和主料的重量比為36.5-37.5:39-41，芳構化催化劑由溴酸鉀和亞硫酸氫鈉按摩爾比為0.9-1.1:1-1.2組成，冰醋酸和溴酸鉀的體積重量比為(ml/g)為2.8-3.2:1。

優選地，S3中，將濾液A加入旋轉蒸發儀中濃縮29-31min得到溶液B，濃縮過程中旋轉蒸發儀的溫度為32-38℃。