[發明專利]一種川芎嗪的制備方法

有效

• 申請號: 201410548902.9
• 申請日: 2014-10-16
• 公開（公告）號: CN104370832B
• 公開（公告）日: 2017-02-15
• 發明（設計）人: 王康林;呂賓;張成棟
• 申請（專利權）人: 合肥平光制藥有限公司
• 主分類號: C07D241/12
• 分類號: C07D241/12
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙)34119
• 代理人: 程篤慶,黃樂瑜

1.一種川芎嗪的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1、按重量份將19-21份3-羥基-2-丁酮和19-21份乙酸銨作為主料加入反應容器中，再加入無水乙醇后，通入氮氣，水浴加熱至主料的溫度為79-89℃后攪拌5-8h，停止通入氮氣，待溫度降至室溫，其中無水乙醇和3-羥基-2-丁酮的體積重量比(ml：g)為2.8-3.2:1；

S2、向反應容器中加入芳構化催化劑和冰醋酸后攪拌1-2h，接著過濾得到濾液A，其中芳構化催化劑和主料的重量比為35.5-38.5:38-42，芳構化催化劑由溴酸鉀和亞硫酸氫鈉按摩爾比為0.8-1.2:0.9-1.3組成，冰醋酸和溴酸鉀的體積重量比為(ml/g)為2.5-3.5:1；

S3、對濾液A進行濃縮28-32min得到溶液B，濃縮溫度為30-40℃；

S4、向溶液B中加入水和萃取劑進行萃取，取上層溶液得到溶液C；

S5、對溶液C進行減壓蒸餾25-35min得到溶液D；

S6、將溶液D加水后降溫析晶得到混合物料E，溶液D與水的體積比為1：1-2；

S7、將混合物料E過濾后得到川芎嗪晶體。

2.根據權利要求1所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，S1中，按重量份將19.7-20.3份3-羥基-2-丁酮和19.5-20.2份乙酸銨作為主料加入反應容器中，再加入無水乙醇后，通入氮氣，水浴加熱至主料的溫度為80-82℃后攪拌6-7h，停止通入氮氣，待溫度降至室溫，其中無水乙醇和3-羥基-2-丁酮的體積重量比(ml：g)為2.9-3.1:1。

3.根據權利要求1所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，S2中，向反應容器中加入芳構化催化劑和冰醋酸后攪拌1.3-1.7h，接著過濾得到濾液A，其中芳構化催化劑和主料的重量比為36.5-37.5:39-41，芳構化催化劑由溴酸鉀和亞硫酸氫鈉按摩爾比為0.9-1.1:1-1.2組成，冰醋酸和溴酸鉀的體積重量比為(ml/g)為2.8-3.2:1。

4.根據權利要求1所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，S3中，將濾液A加入旋轉蒸發儀中濃縮29-31min得到溶液B，濃縮過程中旋轉蒸發儀的溫度為32-38℃。

5.根據權利要求1所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，S4中，向溶液B中加入水攪拌30-35min后，再加入乙酸乙酯進行萃取，取上層溶液得到溶液C，其中溶液B、水和乙酸乙酯的體積比為14-16:145-155:245-255。

6.根據權利要求1所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，S5中，減壓蒸餾的壓強為-100～-85kPa，減壓蒸餾的溫度為30-40℃。

7.根據權利要求1所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，S6中，向溶液D中加入溫度為5-8℃的水攪拌30-35min后，將溫度降至10-13℃并靜置20-25min得到混合物料E，其中溫度為5-8℃的水與溶液D的體積比為1.2-1.8:1。

8.根據權利要求1-7任一項所述川芎嗪的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

S1、按重量份將20份3-羥基-2-丁酮和20份乙酸銨作為主料加入反應容器中，再加入無水乙醇后，通入氮氣，水浴加熱至主料的溫度為80℃后攪拌5h，停止通入氮氣，待溫度降至室溫，其中無水乙醇和3-羥基-2-丁酮的體積重量比(ml：g)為3:1；

S2、向反應容器中加入芳構化催化劑和冰醋酸后攪拌1.5h，接著過濾得到濾液A，其中芳構化催化劑和主料的重量比為36.9:40，芳構化催化劑由溴酸鉀和亞硫酸氫鈉按摩爾比為1:1組成，冰醋酸和溴酸鉀的體積重量比為(ml/g)為3:1；

S3、將濾液A加入旋轉蒸發儀中濃縮30min得到溶液B，濃縮過程中旋轉蒸發儀的溫度為35℃；

S4、向溶液B中加入水攪拌32min后，再加入乙酸乙酯進行萃取，取上層溶液得到溶液C，其中溶液B、水和乙酸乙酯的體積比為15:150:250；

S5、對溶液C進行減壓蒸餾30min得到溶液D，其中減壓蒸餾的壓強為-95kPa，減壓蒸餾的溫度為35℃；

S6、向溶液D中加入溫度為7℃的水攪拌33min后，將溶液D置于冷水浴中使溶液D的溫度降至12℃并靜置22min得到混合物料E，其中溫度為7℃的水與溶液D的體積比為1.5:1；

S7、將混合物料E過濾后得到川芎嗪晶體。