[發(fā)明專利]一種含有離子交換功能基團(tuán)的栓塞微球

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410547365.6
• 申請日: 2014-10-15
• 公開（公告）號: CN104258474A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 倪才華;劉明;張麗萍;楊期頤;奚林;陶蕾;譚駿
• 申請（專利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類號: A61L31/06
• 分類號: A61L31/06;A61L31/04;A61L31/16
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開了一種含有離子交換功能基團(tuán)的栓塞微球的制備，屬于醫(yī)用材料制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)

海藻酸鈉(SA)是由D-苷露糖醛酸和D-古洛糖醛酸組成的天然多糖，具有生物相容性好，無毒性，可降解等特點。其中古洛糖醛酸極易與Ca²⁺、Ba²⁺等金屬二價離子形成靜電作用，交聯(lián)得到海藻酸鈉微球。基于以上特點海藻酸鈉被廣泛應(yīng)用于食品與醫(yī)藥行業(yè)中。

傳統(tǒng)經(jīng)動脈化療栓塞治療中晚期肝癌的療效已經(jīng)得到公認(rèn)。栓塞劑經(jīng)導(dǎo)管注射進(jìn)入肝動脈后會堵塞癌細(xì)胞周圍的毛細(xì)血管，阻斷血液中的養(yǎng)分供應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤壞死。眾所周知，阿霉素是目前腫瘤化療中最常用的抗癌藥物，但其在給藥量較高時，會表現(xiàn)出嚴(yán)重的副作用。

傳統(tǒng)的血管栓塞劑多數(shù)不能負(fù)載化療藥物，只能起到物理栓塞的目的，在臨床應(yīng)用中有一定的局限性，近年來雖然國內(nèi)外文獻(xiàn)相繼報道了一些載藥微球，但是大部分都通過物理包埋負(fù)載藥物，存在載藥量少，制備工藝繁瑣等弊端，目前在美國，唯一市售的載藥洗脫微球是不可生物降解的DC?bead，由PVA水凝膠組成。另一個不可降解藥物洗脫微球名為Quadrasphere，在歐洲和日本有售。因此研發(fā)生物降解的藥物洗脫微球，提高藥物的負(fù)載率和載藥速度，減少藥物在輸送過程中的泄露，對于提高栓塞效果非常重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明以海藻酸鈉(SA)和2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(AMPS)為原料，用戊二醛和聚乙二醇雙甲基丙烯酸酯分別對SA和聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)進(jìn)行交聯(lián)，采用懸浮交聯(lián)的方法制備了栓塞微球，微球粒徑分布在100μm和900μm之間，集中分布在300～700μm。對栓塞微球的功能基團(tuán)進(jìn)行活化，通過微球中(-COOH)和(-SO₃H)的氫質(zhì)子與鹽酸阿霉素的氨基發(fā)生離子交換作用來負(fù)載藥物，提高了微球的載藥率，可達(dá)到25％～45％，共聚焦顯微鏡顯示阿霉素主要集中在微球外部表層20±5μm。本發(fā)明微球可以用于血管栓塞劑，具有生物相容性好，載藥量較大，生物可降解性等優(yōu)點；微球在121℃高溫滅菌15分鐘后密封放置12個月后仍能保持外觀圓整，分散性好，彼此間無粘連的特點，微球制備容易工業(yè)生產(chǎn)，可以應(yīng)用到抗腫瘤栓塞化療領(lǐng)域。

本發(fā)明的有益效果：

(1)提供一種新型可降解性含離子交換功能基團(tuán)的栓塞微球的制備方法。通過微球中具有離子交換功能基團(tuán)的-SO₃H和-COOH的離子交換作用負(fù)載阿霉素藥物，使藥物快速負(fù)載到微球上，可以達(dá)到較高的載藥量，并有良好的穩(wěn)定性。

(2)通過分步交聯(lián)法合成了含有離子交換功能基團(tuán)的栓塞微球，簡化了微球的制備方法，便于工業(yè)生產(chǎn)。

(3)合成的微球干燥后不會塌陷，解決了一般文獻(xiàn)中SA微球干燥后容易塌陷變形的問題，且高溫滅菌后容易密封保存，具有良好的穩(wěn)定性。

(4)微球生物相容性好，在藥物釋放過程中具有緩釋效果。

附圖說明

圖1含離子交換功能基團(tuán)的栓塞微球的粒徑分布；

圖2微球在不同介質(zhì)中的溶脹率；a、pH＝7.4的PBS緩沖溶液；b、0.9％的NaCl溶液；c、pH＝5.0的緩沖溶液；d、5％的CaCl₂溶液；e、超純水；

圖3含離子交換功能基團(tuán)的栓塞微球的載藥動力學(xué)曲線；a、b、c、d分別表示粒徑在100～300、300～500、500～700、700～900(μm)區(qū)間的樣品載藥動力學(xué)曲線；

圖4a、b、c、d分別為微球121℃高溫滅菌15分鐘后密封放置3、6、9、12個月后微球的形態(tài)；

具體實施方式

實施例1:含有離子交換功能基團(tuán)的栓塞微球的制備

(1)合成聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸預(yù)聚物，將0.5g的AMPS溶于去離子水中形成0.5w％的水溶液，添加聚乙二醇雙甲基丙烯酸酯(0.065w％)作為輕度交聯(lián)試劑，過硫酸鉀(0.020w％)為引發(fā)劑，攪拌溶解并混合均勻，水浴加熱升溫到70℃，反應(yīng)5小時，形成粘流狀預(yù)聚物，將該預(yù)聚物溶液滴入到乙醚溶液中沉淀，經(jīng)過反復(fù)三次溶解-重沉淀，最后真空干燥得到純凈聚合物PAMPS；

(2)制備共混聚合物溶液，將海藻酸鈉溶解在去離子水中形成1.5w％的溶液，將純凈聚合物PAMPS加入到去離子水中形成2w％的溶液，按照PAMPS與SA質(zhì)量比為1:1～1:8將兩組分混合，加熱到50℃攪拌數(shù)小時，使組分充分混合均勻；