[發明專利]一種高烯丙醇類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201410544589.1
• 申請日: 2014-10-01
• 公開（公告）號: CN104450852B
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發明（設計）人: 薛屏;葉維晶;康珍珍;賴小勇;趙天生
• 申請（專利權）人: 寧夏大學
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P7/04;C12P7/62;C12N11/14;C12N11/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及精細化學品的合成領域，涉及光學活性高烯丙醇類化合物的一種化學-酶催化合成方法。

背景技術

高烯丙醇是非常重要的藥物中間體。在藥物合成中，以手性的高烯丙醇為原料，可省去外消旋藥物分子經手性試劑后拆分的過程，提高原料利用率和手性藥物的品質。另外手性高烯丙醇也可用于生物活性抗生素和生物堿等的合成。因此，開發手性高烯丙醇類化合物的制備技術具有重要的意義。

手性高烯丙醇的制備方法，目前主要有化學不對稱催化合成和酶法拆分，其中化學不對稱催化合成主要有以下報道：

采用手性螺環亞磷酰胺配體和鎳的絡合物催化硅基保護烯丙醇的不對稱烯氫化反應，合成一系列含有手性季碳中心的高烯丙醇，其中對應選擇性ee值最高達到95％。以及在銦的催化下通過Bariber烯丙基化反應，在手性助劑的存在下立體選擇性合成了手性高烯丙醇類化合物，得到ee值為93％的(S)-1-苯基-3-丁烯-1-醇。化學不對稱合成法獲得單一體的ee值一般低于99％，達不到高光學純度的要求。同時，昂貴的過渡金屬以及手性配體也限制了化學不對稱合成的應用；

酶法拆分主要是利用游離的脂肪酶CAL-2對一系列高烯丙醇進行轉酯化拆分，獲得了ee值大于98％的(S)-高烯丙醇。

另外也有采用化學-酶法制備高烯丙醇的報道，即在銦的催化下于水溶液中烯丙基化合成外消旋體的含雜環高烯丙醇，再在有機溶劑中進行酶法轉酯化拆分反應。實驗結果表明商品化的固定化酶PS-C Amano II(陶瓷載體吸附固定PS Amano)在酶法拆分反應中較游離的PS Amano表現出較為明顯的優勢，轉酯化拆分反應30h可獲得的ee值達到95％的(S)-1-(2-吡啶基)-3-丁烯-1-醇，以及ee值達到99％的(R)-1-(2-吡啶基)-3-丁烯-1-醇乙酸酯。將化學法和酶法拆分相結合，優勢互補可獲得較高光學純度高烯丙醇。

發明內容

本發明的目的在于提供高烯丙醇類化合物單一對映體的一種化學-酶催化制備方法，其突出優勢是制備的高烯丙醇類化合物光學純度高，原料易得，溶劑用量少，操作簡潔。

一種高烯丙醇類化合物的制備方法，包括如下操作步驟：

1、手性高烯丙醇類化合物單一對映體的制備，包括以下步驟：

S1：有機醛類物質與烯丙基溴化鎂在有機溶劑中反應，化學合成高烯丙醇外消旋體；

S2：殼聚糖-活性炭載體(CS-AC)制備高效固定化脂肪酶；

S3：CS-AC固定化脂肪酶生物催化高烯丙醇外消旋體轉酯化拆分反應，經柱層析分離獲得(S)-高烯丙醇和(R)-高烯丙醇乙酸酯；

S1所述的醛類物質為：

其中：R₁為Me、Cl、Br、MeO；R₂為H、MeO。

整個反應過程為：

步驟S1的具體操作過程為：

將醛類物質加入反應容器中，在無水無氧的氛圍下加入四氫呋喃與正己烷、正庚烷、異辛烷混合溶劑，然后再加入烯丙基溴化鎂在0℃進行攪拌反應2～4h。醛類物質與烯丙基溴化鎂的摩爾比為1∶1～1∶2，混合溶劑的用量為10mL，混合溶劑中四氫呋喃的體積占總溶劑體積的40％～80％。

步驟S2中高效固定化脂肪酶PSL/CS-AC的制備過程為將固定化酶載體CS-AC分散在異辛烷中，然后加入磷酸鹽緩沖液攪拌混勻，混勻后加入脂肪酶PSL，于30℃恒溫水浴搖床中振蕩固定3～4h后制得固定化脂肪酶PSL/CS-AC。其中脂肪酶PSL與固定化酶載體的質量比為100mg/g。

步驟S3中所用的有機溶劑為四氫呋喃與正己烷、正庚烷、異辛烷混合溶劑。步驟S1中生成的高烯丙醇外消旋體不需柱分離，直接向混合溶劑中加入酰化試劑、固定化脂肪酶PSL/CS-AC進行轉酯化拆分反應，反應溫度在30～50℃。其中乙酸乙烯酯的加入量為2～6mmol，固定化脂肪酶的加入量為0.4g。

具體來說，本發明整個操作包括如下四個步驟：

一、化學法合成高烯丙醇外消旋體

在干燥的燒瓶中加入醛類物質，無水無氧的氛圍下加入四氫呋喃與正己烷、正庚烷、異辛烷混合溶劑，然后再加入烯丙基溴化鎂在0℃進行攪拌反應2～4h。得到高烯丙醇外消旋體的粗產品。