[發明專利]一種沙格列汀藥物制劑

有效

• 申請號: 201410542219.4
• 申請日: 2014-10-15
• 公開（公告）號: CN105497023B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: 產運霞;黃玉鋒;張英杰;彭小玲;王帥;耿玉先;白小玉;侯艷艷
• 申請（專利權）人: 北京福元醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/403
• 分類號: A61K31/403;A61K47/04;A61K47/38;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明開發出一種新的沙格列汀藥物制劑，該制劑由沙格列汀、酸性顆粒和潤滑劑組成，其中酸性顆粒由填充劑和酸制成。該藥物制劑可以有效克服沙格列汀性質不穩定的缺陷，減少活性成分沙格列汀的降解，保證療效。

技術領域

本發明涉及二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑的藥物制劑，具體的涉及沙格列汀藥物制劑。

背景技術

沙格列汀是由百時美施貴寶公司和阿斯利康公司聯合研發的降糖藥，沙格列汀為一種高效二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4，可以升高內源性胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)水平，從而調節血糖。沙格列汀可以有效降低糖化血紅蛋白和餐后血糖，且不影響體重，沒有明顯的低血糖風險，可以作為單藥治療或與二甲雙胍、磺脲和噻唑烷二酮類藥物的聯合治療。沙格列汀的化學名為（1S,3S,5S）-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-l-金剛烷基)-l-羰基乙基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-腈；結構式為：

已有文獻報道，沙格列汀為不穩定化合物，易發生分子內環化反應，降解為環脒，環脒無治療活性，為沙格列汀的主要雜質。沙格列汀的環化反應在固態和液體狀態都會發生，對外界條件敏感，光、濕、熱以及生產工藝都會加快沙格列汀的降解速度。同時，沙格列汀與大部分常用賦形劑混合也會加速降解速度。

環脒。

CN1988891公開了一種包衣片制劑和方法，該方法是通過將沙格列汀包衣上藥的方法以克服沙格列汀不穩定、容易降解的問題。該制劑提供一種不含藥的片芯，第一內密封包衣層，第二含沙格列汀包衣層，以及第三層外保護包衣層。利用包衣上藥的方法降低生產工藝對沙格列汀降解的影響，但是該方法在實際生產中會存在很多困難，操作復雜，對設備要求和操作過程要求高，特別是在包第二含藥包衣層時，對包衣均勻性以及包衣量上不好掌控，質量不可控，不適合工業化大規模生產。

WO2013106526A1中公開了沙格列汀片劑，將沙格列汀鹽酸鹽與甘露醇、酒石酸、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合直接壓片而得。但對該處方工藝制備的產品仍舊不能很好的控制有關物質，其含量均勻度也不令人滿意。

發明內容

本發明開發出一種新的沙格列汀藥物制劑，該制劑可以有效克服沙格列汀不穩定的問題，減少沙格列汀的降解，保證了藥效。該制劑由沙格列汀或其鹽，酸性顆粒和潤滑劑組成，其中酸性顆粒由填充劑和酸制成。由于沙格列汀在酸性環境中相對穩定，不會發生分子內的環化反應，本發明通過將酸與填充劑混合并制成酸性顆粒，再將沙格列汀與酸性顆粒混合均勻，保證沙格列汀處在穩定、均一的酸性環境，減少沙格列汀在生產以及儲存過程中的降解，避免沙格列汀與酸混合不均導致雜質含量的顯著增加。同時，由于沙格列汀的不穩定性，本發明在處方設計過程中，通過對輔料大批量篩選，最大程度減少輔料種類，設計輔料種類少、用量大的處方，確保沙格列汀藥物制劑的產品質量。沙格列汀現有規格為5mg和2.5mg，由于活性成分用量較小，難以將其均勻分散在大量的輔料中，無法準確控制含量均勻度，本發明開發的沙格列汀藥物制劑解決了小規格藥物制劑難以控制含量均勻度的難題。本發明還提供一種制備沙格列汀藥物制劑的方法，該方法簡單、易操作，常規設備即可滿足生產要求，質量可控，適合工業化大規模生產。

本發明提供一種沙格列汀藥物制劑，該制劑由沙格列汀或其鹽，酸性顆粒，潤滑劑組成，其中酸性顆粒由填充劑和酸制成。對填充劑和酸的種類進行大量篩選，使其適合該制劑主藥成分沙格列汀以及制備方法，最終選擇填充劑為微晶纖維素、預膠化淀粉、磷酸氫鈣、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸鈣、碳酸鈣中的一種或幾種，經過試驗發現，填充劑為磷酸氫鈣和微晶纖維素的混合物時效果最佳；酸為鹽酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、抗壞血酸中的一種或幾種；酸優選為鹽酸。

對上述藥物制劑的酸性顆粒進行研究，發現當酸性顆粒的pH為2.5-6時，可以為沙格列汀提供較好的酸性環境，減少降解產物環脒的產生。