[發明專利]晶型II的7-[3,5-二羥基-2-(3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-環戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(比馬前列素)、其制備方法和使用方法

在審

• 申請號: 201410542159.6
• 申請日: 2010-11-19
• 公開（公告）號: CN104367580A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: G·F·安布魯斯;K·卡拉米;吳科
• 申請（專利權）人: 阿勒根公司
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61P27/06
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

發明人：Gyorgy?F.Ambrus，Kiomars?Karami和Ke?Wu?

本申請是2010年11月19日提交的申請號為PCT/US2010/057494、發明名稱為“晶型II的7-[3，5-二羥基-2-(3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-環戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(比馬前列素)、其制備方法和使用方法”的國際申請的分案申請，所述國際申請于2012年7月23日進入中國國家階段，其申請號為201080062129.5。?

相關申請的交叉引用?

本申請要求2009年11月23日提交的美國臨時申請序列第61/263,471號的權益，該臨時申請據此以引用的方式整體并入本文。?

發明領域

本發明通常涉及7-[3，5-二羥基-2-(3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-環戊基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(比馬前列素)的晶型，特別地涉及一種新鑒別的比馬前列素的晶型。此外，本發明涉及其制備方法，并涉及治療與高眼壓癥相關的病癥的方法。?

發明背景?

降眼壓藥用于治療多種高眼壓疾患，例如手術后和激光小梁切除術后高眼壓發作、青光眼，以及作為手術前輔助藥物。?

青光眼是一種以眼內壓升高為特征的眼病。根據其病原學，青光?眼可以分為原發性或繼發性。例如，成人原發性青光眼(先天性青光眼)可以是開角型或者急性或慢性閉角型。繼發性青光眼由已有的葡萄膜炎、眼內腫瘤或白內障增大等眼病引起。?

原發性青光眼的潛在病因尚不清楚。眼內壓增高是由于房水外流障礙引起的。在慢性開角型青光眼中，前房及其解剖結構看起來正常，但是，房水流出受阻。在急性或慢性閉角型青光眼中，前房較淺，過濾角狹窄，虹膜可能阻礙了Schlemm管入口處的小梁網。擴張瞳孔可以將虹膜根部前推至過濾角，可能形成瞳孔阻滯，因此造成急性發作。前房角狹窄的眼球容易發生嚴重程度不一的急性閉角型青光眼。?

繼發性青光眼的形成原因則是房水由后房到前房及隨后到Schlemm管的流動受阻。前段炎癥性疾病可能造成虹膜膨隆中虹膜后全粘連，從而阻止房水流出，流出物充滿排出管。其它常見的原因是眼內腫瘤、白內障增大、視網膜中央靜脈阻塞、眼外傷、手術和眼內出血。?

在40歲以上人群中，各種類型的青光眼總發生率為約2％，在進展至迅速喪失視力之前可能有多年的無癥狀期。在不需手術的情況下，一般用于治療青光眼的藥物是局部b-腎上腺素受體拮抗劑。?

原來認為前列腺素具有很強的升高眼壓的作用，但是，最近二十年來，越來越多的證據表明，某些前列腺素是高效的降眼壓藥，非常適用于青光眼的長期治療。(參見例如Starr，M.S.Exp.Eye?Res.1971，11，pp.170-177；Bito，L.Z.Biological?Protection?with?Prostaglandins?Cohen，M.M.，編著，Boca?Raton，Fla.CRC?Press?Inc.，1985，pp.231-252；和Bito，L.Z.，Applied?Pharmacology?in?the?Medical?Treatment?of?Glaucomas?Drance，S.M.和Neufeld，A.H.編著，New?York，Grune?&?Stratton，1984，pp.477-505)。這些前列腺素包括PGF_2α、PGF_1α、PGE₂和這些化合物的某些脂溶性酯，例如C₁至C₅烷基酯(例如1-異丙酯)。?

但是眾所周知，許多藥物化合物以兩種或更多種晶型存在，稱為多晶型物。這些相同分子的多晶型物具有完全相同的化學性質，但可能顯示不同的物理性質，例如熔點、溶解度、硬度等。在這樣的情況下，存在更難溶解的多晶型從另一種較易溶解但更不穩定的晶型的溶液中沉淀出來的風險。眼用溶液中晶體的形成可引起對眼的嚴重損傷。此外，原料藥的沉淀可引起產品效價和生物利用度的明顯降低。?

由于這些原因，比馬前列素(目前作為Lumigan^TM上市)的多晶型已經受到關注。美國專利申請公開第2009/0163596號描述了比馬前列素的晶型I。本發明描述了比馬前列素的一種新的多晶型。?

發明概述?