[發明專利]作為酪氨酸酶抑制劑的4-（氮雜環烷基）苯-1,3-二酚化合物，其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201410539219.9
• 申請日: 2009-12-02
• 公開（公告）號: CN104666299A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發明（設計）人: J-G.布瓦托;K.布凱;S.塔拉諾;C.米盧瓦巴比瓦
• 申請（專利權）人: 蓋爾德馬研究及發展公司
• 主分類號: A61K31/451
• 分類號: A61K31/451;A61K31/397;A61K31/40;A61K31/4545;A61P17/00;A61K8/49;A61Q19/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉辛;李炳愛

本申請是2009年12月2日提交的題為“作為酪氨酸酶抑制劑的新穎的4-（氮雜環烷基）苯-1,3-二酚化合物，其制備方法及其在人類藥物及化妝品中的應用”的國家申請號為200980147097.6（PCT/EP2009/066268）的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及作為工業及有用產品的新穎的4-（氮雜環烷基）苯-1,3-二酚化合物。還涉及其制備方法及其作為酪氨酸酶抑制劑在用于治療或預防色素性病變的藥物或化妝品組合物中的應用。

背景技術

皮膚色素沉著，特別是人類皮膚色素沉著，是樹突細胞—黑素細胞合成黑素的結果。黑素細胞含有稱作黑素體的細胞器，它將黑素轉移到角質形成細胞的上層，后者隨后通過表皮的分化被轉運到皮膚的表面

。

酪氨酸酶是黑素發生中起關鍵作用的酶，它催化黑素合成的頭兩步。酪氨酸酶的純合突變引起I型眼皮膚白化病，其特征是完全缺乏黑素合成

。

對于由黑素的產生增多造成的色素沉著病，現在還沒有滿足患者和皮膚科醫師的全部期望的治療方法，為了治療色素沉著病，發展新的治療手段很重要。

大多數已知的皮膚美白化合物是酚類或氫醌衍生物。這些化合物抑制酪氨酸酶，但它們大都因為形成醌而對黑素細胞有細胞毒性。這種毒性作用有造成皮膚永久性脫色素的危險。特別希望得到能夠抑制黑素發生，同時對于黑素細胞的毒性很弱或沒有毒性的化合物。

在文獻中已描述的化合物中，專利申請WO?99/15148公開了4-環烷基間苯二酚作為脫色素劑的應用。

專利FR?2704428公開了4-鹵-間苯二酚作為脫色素劑的應用。

專利申請WO?2006/097224和WO?2006/097223公開了4-環烷基甲基間苯二酚作為脫色素劑的應用。

專利申請WO?2005/085169公開了3-（2,4-二羥基苯基）丙酸烷基酯作為脫色素劑的應用。

專利申請WO?2004/017936公開了3-（2,4-二羥基苯基）丙烯酰胺作為脫色素劑的應用。

專利申請WO?2004/052330公開了4-[1,3]二噻烷-2-基間苯二酚作為脫色素劑的應用。

特別是，專利EP?0341664公開了4-烷基間苯二酚作為脫色素劑的應用，其中的4-正丁基間苯二酚也稱為rucinol，是以Iklen^?的名稱銷售的脫色霜的組成的一部分。

發明內容

申請人現已出乎意料和令人驚奇地發現，4-（氮雜環烷基）苯-1,3-二酚結構的新化合物具有很好的酪氨酸酶抑制活性和很低的細胞毒性。另外，這些化合物的酪氨酸酶抑制活性大于rucinol，與此同時，其對黑素細胞的細胞毒性小于rucinol。

這些化合物可用于人類藥物，特別是皮膚病藥物，以及化妝品領域。

因此，本發明涉及以下通式（I）化合物，以及式（I）化合物的鹽，及其異構體和對映異構體形式：

其中：

R1代表：

-?C₁-C₅烷基，

-?C₃-C₆環烷基，

-?芳基，

-?取代的芳基，

-?芳烷基，

-?C₁-C₅烷氧基，

-?相應于結構（a）的氨基基團

其中R2代表：

-?氫，

-?C₁-C₅烷基，

-?C₃-C₆環烷基，

-?芳基，

-?取代的芳基，

-?吡啶基，

-?芳烷基，

-?相應于結構（b）的基團：

其中p的值為1或2，

-?????????相應于結構（c）的基團：

其中R4代表：

-?羧甲基-COOCH₃或羧乙基-COOEt，

-?C₁-C₃烷基，

-?氫，

其中R5代表：

-?取代或未取代的芳基，

-?C₃-C₆環烷基，