[發明專利]一種制備阿扎那韋單體的方法

有效

• 申請號: 201410537874.0
• 申請日: 2014-09-30
• 公開（公告）號: CN104356054B
• 公開（公告）日: 2017-04-19
• 發明（設計）人: 白躍飛;皮昌橋;韓曉丹;劉丹;孫董軍
• 申請（專利權）人: 東北制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D213/42
• 分類號: C07D213/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體的涉及一種制備阿扎那韋單體的新方法。

背景技術

硫酸阿扎那韋(BMS-232632-05,商品名的英文名為Reyataz，中文名為銳艾妥)為白色或淺黃色結晶性粉末,最初由瑞士的諾華(Novartis)公司研制，后授權給德國百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb，簡稱BMS),并由其研發至上市。在2003年7月，在美國首次上市用于治療HIV-1感染，目前已經在歐洲、日本、法國、英國、丹麥、荷蘭、西班牙、瑞典、葡萄牙、加拿大和德國上市。硫酸阿扎那韋膠囊是每日單劑量的第一個被批準的蛋白酶抑制劑。阿扎那韋化合物本身在2008年和2010年分別被美國和歐洲注冊。在2006年8月，FDA批準300mg膠囊用于治療HIV-1感染，隨后在2008年6月，歐盟批準阿扎那韋300mg膠囊與其他抗病毒藥物進行聯用。在2008年8月，美國批準阿扎那韋300mg膠囊與利托那韋100mg作為復方制劑用于治療HIV。在2003年8月，日本指定阿扎那韋為孤兒藥物，用于治療HIV感染。在2011年10月，BMS計劃將阿扎那韋與全球最大艾滋病藥物生產商之一的吉列德科學公司(Gilead Science)的抗艾新藥Cobicistat進行每日一次，每次一片的復方制劑研究。2012年3月，用于治療兒童HIV感染的阿扎那韋制劑開始進行研究。

瑞士諾華公司申請的專利US5849911(申請日1997年4月9日)實施例46最先公開了阿扎那韋及其制備方法，其中一種為包括如下步驟的阿扎那韋制備方法，化合物1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷鹽酸鹽在縮合劑O-(1,2-二氫-2-氧-1-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基鎓四氟硼酸(TPTU)作用下，與N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸縮合制得阿扎那韋單體。但是該方法中TPTU價格非常昂貴，很難獲得工業規模的供應，且其分離提取步驟操作繁雜，不適合工業化生產。

WO9740029同樣公開了該反應，并公開縮合劑可以是碳二亞胺類，如EDC。碳二亞胺類是常用的活化劑，但對于本反應來說其活化性能太高，會導致氨基酸產生外消旋作用。為避免外消旋作用，該專利中采用碳二亞胺類與苯三唑類化合物聯用，所用的苯三唑類化合物為HOBT。但是HOBT屬于危險程度較高的危險化學品，危險代碼R5、R11，非常易燃且加熱會引起爆炸，其運輸受嚴格管制，難以獲得，且該方法對環境的污染較大。其后有不同文獻如EP1930324、WO2009002829、WO2005108380等，使用其他碳二亞胺類化合物，如WSC、DCC、DIC等與HOBT聯用，同樣存在如上缺陷。

WO2010146119公開了單用DIC或DCC作為縮合劑的工藝，而不須用HOBT，該工藝相對以上工藝安全性有所提高，但是DIC和DCC依然屬于危險化學品，對眼睛和皮膚有刺激性，有嚴重損傷眼睛的危險，且DIC屬于極毒化學品。美國專利申請US7834043(受讓人：雅培公司，申請日：2004年12月9日)公布了價格昂貴DEPBT作為縮合劑合成阿扎那韋單體，但收率僅為55％，且其產品分離純化復雜，需要用層析柱分離，不適于工業化生產。后續有專利CN102911113中改進了采用了的DEPBT作為縮合劑合成阿扎那韋單體的方法，雖在收率上和后處理上均得到大幅度地改善，但價格昂貴的DEPBT依然限制了該方法的廣泛應用。

因此，有必要開發一種操作簡單，經濟可行，污染較少，安全環保，收率高，適合工業化的阿扎那韋單體的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供了一種阿扎那韋單體的制備方法，該方法經濟可行、安全環保、收率高、產品易分離。

本發明的目的是這樣實現的：一種制備阿扎那韋單體的新方法，其特征在于：在適當的溫度，以弱堿為縛酸劑和一定的有機溶劑條件下，N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸首先與二氯亞砜反應生成N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸酰氯,再與1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷室溫進行成酰胺反應得阿扎那韋單體。N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸首先與二氯亞砜反應的摩爾比為1:0.5～10,N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸與1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的摩爾比為1:1～6。

反應溫度為-10～60℃，優選42～55℃。