[發明專利]一種制備阿扎那韋單體的方法

有效

• 申請號: 201410537874.0
• 申請日: 2014-09-30
• 公開（公告）號: CN104356054B
• 公開（公告）日: 2017-04-19
• 發明（設計）人: 白躍飛;皮昌橋;韓曉丹;劉丹;孫董軍
• 申請（專利權）人: 東北制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D213/42
• 分類號: C07D213/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備阿扎那韋單體的方法，其特征在于：在適當的溫度，以弱堿為縛酸劑和一定的有機溶劑條件下，N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸首先與二氯亞砜反應生成N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸酰氯,所述反應溫度為42～55℃，再與1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷室溫進行成酰胺反應；

N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸酰氯與1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷得到的反應液，依次采用10％的檸檬酸、10％的碳酸鉀、10％的氯化鈉和純化水洗滌，最后濃縮有機相，加入甲基叔丁基醚打漿過濾，干燥得阿扎那韋單體。

2.根據權利要求1所述的制備阿扎那韋單體的方法，其特征在于：N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸與二氯亞砜反應的摩爾比為1:0.5～10,N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸與1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的摩爾比為1:1～6。

3.根據權利要求1所述的制備阿扎那韋單體的方法，其特征在于：所述弱堿為三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、N-甲基嗎啉、二乙胺、吡啶中的一種或幾種；所述有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基異丁基酮的單一溶劑或混合溶劑。

4.根據權利要求1所述的制備阿扎那韋單體的方法，其特征在于：所述有機溶劑為選自二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮的混合溶劑。

5.根據權利要求1所述的制備阿扎那韋單體的方法，其特征在于：1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷由1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷經脫保護基反應制得，所述保護基為氨基上的叔丁氧羰基。

6.根據權利要求1所述的制備阿扎那韋單體的方法，其特征在于，所述1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷的制備方法為：將1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二[(叔丁氧羰基)氨基]-6-苯基-2-氮雜己烷與有機溶劑混合，在酸存在下，升溫后保溫反應，然后降溫，加入堿，靜置分層，有機層經濃縮得到1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷固體。

7.根據權利要求6所述的制備阿扎那韋單體的方法，其特征在于，所述酸為硫酸、鹽酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸中的一種；所述堿為無機堿或有機堿，無機堿為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種，有機堿為吡啶、N-甲基嗎啉、三乙胺、二乙胺中的一種。