[發明專利]制造核苷四磷酸類似物的方法

有效

• 申請號: 201410535543.3
• 申請日: 2009-02-13
• 公開（公告）號: CN104324044A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 卡門·M·巴爾蒂諾;P·丹·庫克;肖米爾·戈什;萊斯洛·瓦萊迪;托馬斯·安德里亞斯·瓦爾德巴赫;王鐘國
• 申請（專利權）人: 微量醫療技術有限公司
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;A61K31/7034;A61P11/00
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 徐金國;吳啟超

本申請為申請日為2009年02月13日、申請號為200980104828.9，發明名稱為“制造核苷四磷酸類似物的方法”的發明專利申請的分案申請。

相關申請案

本申請案主張2008年2月15日申請的序號61/029,074的美國臨時專利申請案為優先權，其內容特此納入參考。

技術領域

本發明提供化合物及制造腺嘌呤核苷四磷酸化合物的方法。特別是，本發明提供組合物及制造腺嘌呤核苷-呋喃核糖苷四磷酸(adenosine-ribofuranoside?tetraphosphate)化合物的方法。

發明背景

P2Y2受體存在于身體的粘膜表面，包括肺、眼、上氣道、口、陰道及胃腸道，以及非粘膜表面上，例如視網膜色素上皮(RPE)。P2Y2受體協調下呼吸道的上部以及消化道的粘液纖毛清除能力的整個機制。經由局部遞送可結合并活化這些受體的分子，能治療性調節此過程。

P2Y2受體存在于排列在氣道的這三種主要細胞類型的每一種上：纖毛上皮細胞、杯狀細胞及第二型肺泡細胞。隨著纖毛上皮細胞上P2Y2受體的活化，從細胞釋放鹽及水，粘液分泌物被水合化，并增加纖毛擺動頻率。杯狀細胞上P2Y2受體的活化調節粘蛋白(mucin)的釋放。以及當第二型肺泡細胞上P2Y2受體被活化時，釋放表面活性劑維持最小周邊氣道(peripheral?airways)的表面張力及防止他們萎縮。

肺臟及上氣道通過P2Y2調節的粘膜水合作用的活化及纖毛清除能力，提供機會用于治療疾病如囊性纖維化及包括鼻部癥狀如充血、壓力及鼻塞的上呼吸道失調。這些上呼吸道失調包括鼻竇炎、過敏性鼻炎、以及上呼吸道感染，如一般的感冒與流行性感冒。再者，增加肺臟的纖毛清除能力使能從肺臟非侵略性的收集粘液樣品，其可能有助于肺癌的診斷。

慢性阻塞性肺病(COPD)的特征是粘液分泌物保留于肺臟，經過一段時間后造成漸進式肺功能障礙。經診斷為COPD的許多病人具有稱慢性支氣管炎(CB)的病癥。囊性纖維化及先天性纖毛運動異常癥(PCD)是肺臟失調的其它實例，其具有類似于COPD的臨床概況。先天性或繼發性纖毛運動異常癥導致留存的分泌物只能經由咳嗽清除。具有COPD的大部分病人利用咳嗽幫助清除因纖毛清除能力受損而留存的分泌物。

鼻竇炎的特征也是留存的粘液分泌物的累積，其為副鼻竇發炎通常與上呼吸道感染有關聯。在美國，此癥狀影響許多人。

中耳炎(OM)是中耳的病毒或細菌感染，主要對三歲以下的兒童來痛苦。其通常因上呼吸道感染而加速發生，通過鼻咽及咽鼓管散布到中耳內。抗生素治療后，中耳內累積的液體導致聽力受損及潛在的語言及認知發展延遲。增進中耳分泌物的清除應可減少或消除中耳炎的重大后遺癥。

肺炎是一種與留存的分泌物有關的呼吸系統疾病。此病每年折磨很多人，且是慢性病病人死亡的主要原因。在那些處于發展為肺炎的風險的人中，不會行動的病人通常具有發展該病的高風險。

有時，增加淚水系統的排水是理想的治療，因為鼻淚管系統的不當功能可造成過量流淚(淚漏)、粘液膿性排出、及/或復發性淚囊炎。目前鼻淚管阻塞的治療大部分是侵略性的手術程序，此并不理想。眼淚分泌可來自副淚器組織受刺激，通過P2Y2及/或P2Y4嘌呤受體中介機制，類似于水合化氣道上皮細胞者。干眼癥是角膜前淚液膜異常所產生的適應癥的一般用語，特征為減少眼淚產生或增加淚液膜蒸發，并伴隨其造成的眼表疾病。目前干眼癥的藥物制療經常局限于投予人工淚液(生理食鹽水)以對眼睛暫時再補充水分。此種治療通常只提供短期的舒緩，且需時常投藥。

通常粘液分泌物是通過纖毛清除能力(MCC)系統移除。MCC依賴三種成分的整合作用：1)杯狀細胞及粘膜下腺的粘液分泌；2)上皮細胞上纖毛的運動，將粘液推進穿過腔道表面；以及3)傳送離子進出腔道上皮細胞，此伴隨控制水流入粘液中。子宮、子宮頸及陰道粘膜細胞的分泌功能也對生殖道的功能及健康具有深切的作用。舉例而言，子宮頸粘液的質和量改變遍及月經周期，且如此改變戲劇性影響受孕。在提高雌激素含量的影響下，子宮頸粘液變得稀少以使精蟲通過。月經周期的末期，由于孕酮(progesterone)含量增加，粘液變得粘稠且不利于精子穿入，藉此關閉受孕的窗口。如此子宮頸粘液的粘稠化被認為是僅用黃體激素(progestin)避孕的避孕作用的主要模式。

因此，有需要發展制造作用在P2Y受體，例如P2Y₁或P2Y₂受體的化合物的新穎的及改良方法。

發明內容