[發(fā)明專利]腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410533894.0
• 申請(qǐng)日: 2014-10-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104352498A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 侯振清;藺金燕;侯魯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廈門市殼聚糖生物科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/519
• 分類號(hào): A61K31/519;A61K47/48;A61K9/51;A61P35/00;A61K31/407
• 代理公司: 深圳市博銳專利事務(wù)所 44275
• 代理人: 張明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥類抗腫瘤藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及一種防止惡性腫瘤生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)的腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

絲裂霉素C(Mitomycin?C，MMC)，Mr?334.37，氮丙啶類衍生物，是一種從放線菌Streptomyces?caespitosus的培養(yǎng)液中分離得到的抗腫瘤抗生素，屬細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，抗瘤譜廣。其作用機(jī)制為：MMC分子中具有烷化功能的氨甲酰基與氮丙啶官能團(tuán)在一定情況下被激活后，成為不同的解離狀態(tài)。激活態(tài)的MMC的主要作用為使互補(bǔ)的DNA雙鍵之間形成交聯(lián)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的DNA的復(fù)制與合成，而不是直接影響RNA。絲裂霉素C和DNA結(jié)合時(shí)，大部分只和其中的一條鏈結(jié)合，一部分形成交聯(lián)而阻礙了DNA雙鏈的拆開(kāi)，同時(shí)也引起單鏈斷裂，所以絲裂霉素對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用部位是細(xì)胞核。

MMC臨床用于治療消化道癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等多種腫瘤。但其具有全身毒性，特別是持久的骨髓抑制，白細(xì)胞和血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉、胃炎、皮炎發(fā)熱和不適等亦有發(fā)生，并可引起溶血性尿毒綜合癥(HUS)。目前市場(chǎng)使用的MMC制劑有粉針劑、片劑、微膠囊劑等。徐英宏等還將絲裂霉素制成栓劑用于治療直腸癌和結(jié)腸癌，但是這些傳統(tǒng)劑型常常因?yàn)槎靖弊饔么螅蚧颊卟荒苣褪芏黄韧Ｋ帯?/p>

甲氨喋呤(MTX)是一種葉酸類抗代謝藥劑，能與腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體進(jìn)行結(jié)合起到很好的靶向作用，常用于各種惡性腫瘤治療，也是常用的抗風(fēng)濕藥物。MTX在藥用上也有許多不利之處，本品可增加肝腎功能毒性，由于藥物作用機(jī)理是作用部位是腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)而非細(xì)胞核，通過(guò)對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制而達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞DNA的合成，所以對(duì)正常的生物細(xì)胞也有藥物作用，毒副作用較大。

臨床上醫(yī)生為了減少劑量和減少副作用常常把作用部位不同的兩種以上的抗腫瘤藥物聯(lián)合，如將絲裂霉素與甲氨喋呤的聯(lián)合用藥常常比單獨(dú)用藥效果好，并且不容易產(chǎn)生抗藥性。但臨床上單純的聯(lián)合用藥只能一定程度上減輕藥物的毒副作用，而無(wú)法使藥物發(fā)揮一定的緩釋和靶向作用。

申請(qǐng)?zhí)枮椋?01410181451.X的中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)了一種甲氨喋呤前藥及其膠束制劑和制備方法，利用柔性分子載體(DSPE-PEG-NH₂)與MTX化學(xué)健合形成MTX前藥，然后進(jìn)一步制成膠束制劑。

雖然，前者的兩種發(fā)明專利的產(chǎn)品可以達(dá)到靶向緩釋治療腫瘤的效果，但是單獨(dú)應(yīng)用時(shí)劑量較大，并且沒(méi)有雙藥或多藥協(xié)調(diào)治療效果。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種使腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤雙藥協(xié)調(diào)作用，具有緩釋和靶向作用的腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑及其制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案為提供一種腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑，包括原料藥絲裂霉素C、MTX前藥和載體材料，所述載體材料包括卵磷脂和DSPE-PEG；所述絲裂霉素C與卵磷脂的摩爾比為：1：1-4；所述MTX前藥為DSPE-PEG-MTX，所述MTX前藥與DSPE-PEG的摩爾比為：1：0.5-5。

本發(fā)明的另一技術(shù)方案為提供一種上述腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑的制備方法，包括如下步驟：

(1)將絲裂霉素C和卵磷脂溶于有機(jī)溶劑A中，所述有機(jī)溶劑A為四氫呋喃、二氯甲烷、乙醇或丙酮，40-60℃水浴反應(yīng)2-6h，減壓除去有機(jī)溶劑A，加入有機(jī)溶劑B洗滌，所述有機(jī)溶劑B為二氯甲烷或三氯甲烷，過(guò)濾收集溶液，溶液旋蒸干燥得絲裂霉素卵磷脂復(fù)合物；

(2)將絲裂霉素卵磷脂復(fù)合物、DSPE-PEG和MTX前藥溶解于有機(jī)溶劑C中得混合溶液，所述MTX前藥為DSPE-PEG-MTX，所述有機(jī)溶劑C為二甲基亞砜，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，向所述混合溶液中加入其質(zhì)量2-3倍的去離子水，攪拌均勻后使用3500分子量的透析袋進(jìn)行透析，得透析液；

(3)將所述透析液通過(guò)200nm微孔濾膜過(guò)濾，得到腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥膠束溶液，凍干得到其納米膠束制劑，所述納米膠束制劑即為腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑。

本發(fā)明有益效果：本發(fā)明的腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑為球形，平均粒徑為40nm左右，穩(wěn)定性好，具有較好的緩釋特性，細(xì)胞毒性試驗(yàn)證明其對(duì)比于絲裂霉素C和甲氨喋呤的單純雙藥使用，具有更強(qiáng)的抑瘤作用，適合作為靜脈注射制劑，具有靶向性強(qiáng)、長(zhǎng)循環(huán)、低毒性和協(xié)同治療的特點(diǎn)。

附圖說(shuō)明