[發明專利]腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201410533894.0
• 申請日: 2014-10-11
• 公開（公告）號: CN104352498A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 侯振清;藺金燕;侯魯
• 申請（專利權）人: 廈門市殼聚糖生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K47/48;A61K9/51;A61P35/00;A61K31/407
• 代理公司: 深圳市博銳專利事務所 44275
• 代理人: 張明

1.一種腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑，其特征在于，包括原料藥絲裂霉素C、MTX前藥和載體材料，所述載體材料包括卵磷脂和DSPE-PEG；所述絲裂霉素C與卵磷脂的摩爾比為：1：1-4；所述MTX前藥為DSPE-PEG-MTX，所述MTX前藥與DSPE-PEG的摩爾比為：1：0.5-5。

2.根據權利要求1所述的腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑，其特征在于，所述卵磷脂為蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂。

3.根據權利要求1所述的腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑，其特征在于，其特征在于，所述DSPE-PEG-MTX是由DSPE-PEG-NH₂和MTX經過酰胺健化學交聯獲得。

4.一種腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)將絲裂霉素C和卵磷脂溶于有機溶劑A中，所述有機溶劑A為四氫呋喃、二氯甲烷、乙醇或丙酮，40-60℃水浴反應2-6h，減壓除去有機溶劑A，加入有機溶劑B洗滌，所述有機溶劑B為二氯甲烷或三氯甲烷，過濾收集溶液，溶液旋蒸干燥得絲裂霉素卵磷脂復合物；

(2)將絲裂霉素卵磷脂復合物、DSPE-PEG和MTX前藥溶解于有機溶劑C中得混合溶液，所述MTX前藥為DSPE-PEG-MTX，所述有機溶劑C為二甲基亞砜，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，向所述混合溶液中加入其質量2-3倍的去離子水，攪拌均勻后使用3500分子量的透析袋進行透析，得透析液；

(3)將所述透析液通過200nm微孔濾膜過濾，得到腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥膠束溶液，凍干得到其納米膠束制劑，所述納米膠束制劑即為腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑。

5.根據權利要求4所述的腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑的制備方法，其特征在于，所述絲裂霉素C與卵磷脂的摩爾比為：1：1-4。

6.根據權利要求4所述的腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中MTX前藥與DSPE-PEG的摩爾比：1：0.5-5。

7.根據權利要求4所述的腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑的制備方法，其特征在于，具體步驟為：

(1)將絲裂霉素C和大豆卵磷脂溶于四氫呋喃中，所述絲裂霉素C與大豆卵磷脂的摩爾比為：1：1，40℃水浴反應4h，減壓除去反應溶劑四氫呋喃，加入二氯甲烷洗滌，過濾收集溶液，溶液旋蒸干燥得絲裂霉素卵磷脂復合物；

(2)將絲裂霉素卵磷脂復合物、DSPE-PEG和DSPE-PEG-MTX溶解于二甲基亞砜中得混合溶液，向所述混合溶液中加入其質量3倍的去離子水，攪拌均勻后使用3500分子量的透析袋進行透析，透析8h后得透析液；

(3)使用200nm的微孔濾膜將所述透析液進行過濾，得到腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥膠束溶液，凍干得到其納米膠束制劑，所述納米膠束制劑即為腫瘤靶向絲裂霉素C和甲氨喋呤的雙藥制劑。