[發明專利]含前列腺酰胺的可生物降解眼內植入物

在審

• 申請號: 201410532655.3
• 申請日: 2005-04-20
• 公開（公告）號: CN104288155A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: P·M·休斯
• 申請（專利權）人: 阿勒根公司
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61K47/34;A61P27/06
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;蘇萌

本申請是2005年4月20日提交的名稱為“含前列腺酰胺的可生物降解眼內植入物”的200580013785.5發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及治療患者眼睛的裝置和方法，更具體而言，涉及眼內植入物以及制備和使用該植入物的方法，該植入物能將治療劑延長釋放到放入植入物的眼內，例如通過降低或至少維持眼內壓以治療高眼壓。

背景技術

降眼壓藥可用于治療多種不同高眼壓病癥，如外科小梁切除術后或激光小梁切除術后的高眼壓發作、青光眼及術前輔助用藥。

青光眼是一種眼部疾病，其特征在于眼內壓升高。根據病因學，青光眼可分為原發性的或繼發性的。例如，成人所患的原發性青光眼(先天性青光眼)可為開角型青光眼、急性或慢性閉角型青光眼。繼發性青光眼是由已有眼病如眼葡萄膜炎、眼內腫瘤或白內障惡化所引起的。

原發性青光眼的主要原因尚不清楚。眼內壓的升高是由于房水排出受阻。在慢性開角型青光眼中，前房及其解剖學結構似乎正常，但是房水排出受阻。在急性或慢性閉角型青光眼中，前房變淺，濾角變窄，并且虹膜可在施累姆管(canal?of?Schlemm)的入口處阻塞小梁網。瞳孔擴大可使虹膜根部向該角推進，并可產生瞳孔阻滯，由此促成急性攻擊。前房角窄的眼睛易誘發不同嚴重程度的急性閉角型青光眼。

繼發性青光眼是由于后房的房水流入前房從而進入到施累姆管這一過程受到干擾引起的。前段的炎性疾病可通過在虹膜膨起引起完全的虹膜后粘連防止房水流失(aqueous?escape)，并且滲出物可堵住排出通道。其它常見原因有眼瘤、白內障惡化、視網膜中央靜脈阻塞、眼創傷、手術操作以及眼內出血。

將所有類型一起考慮，所有40歲以上的人中約2％的人患青光眼，并且在快速失去視力前可發展數年時間。就沒有指明外科手術的情況而言，局部使用的β腎上腺素受體拮抗劑通常為選擇用于治療青光眼的藥物。

前列腺素在早期被認為是可能的升眼壓藥，但是過去二十年里積累的證據表明某些前列腺素是高度有效的降眼壓藥，并且在醫學上非常適用于長期治療青光眼(參見例如Starr,M.S.Exp.Eye?Res.1971,11,pp.170-177；Bito,L.Z.Biological?Protection?with?Prostaglandins?Cohen,M.M.,ed.,Baco?Raton,Fla.,CRC?Press?Inc.,1985,pp.231-252；Bito,L.Z.,Applied?Pharmacology?in?the?Medical?Treatment?of?Glaucomas?Drance,S.M.and?Neufeld,A.H.eds.,New?York,Grune&Stratton,1984,pp.477-505)。這些前列腺素包括PGF_2α、PGF_1α、PGE₂和這些化合物的某些脂溶性酯類(如C₁到C₅烷基酯，例如1-異丙酯)。

在美國專利No.4,599,353中，報道了某些前列腺素，特別是PGE₂和PGF_2α以及后一種化合物的C₁到C₅烷基酯，具有降眼壓活性，并推薦其用于治療青光眼。

盡管尚不清楚精確的機制，但是最近的實驗結果表明前列腺素誘導的眼內壓的降低是由于葡萄膜鞏膜外流增加所引起的(Nilsson?et?al.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.28(suppl),284(1987))。

已顯示PGF_2α的異丙酯的降低眼壓潛能顯著大于母體化合物，這歸因于它更為有效地穿透角膜。該化合物在1987年被描述為“在所有報道的藥劑中最有潛能的降眼壓藥”(參見例如Bito，L.Z.,Arch.Ophthalmol.105,1036(1987)和Siebold?et?al.,Prodrug?5,3(1989))。

盡管前列腺素似乎沒有明顯的眼內副作用，但是人的眼表面(結膜)充血以及異物感一直與這類化合物、特別是PGF_2α及其藥物前體如其1-異丙酯的局部眼部使用相關。前列腺素用于治療與眼壓升高相關的病癥如青光眼的臨床潛力受到這些副作用的極大限制。