[發明專利]一種高純度藥用注射級依達拉奉原料的合成方法

在審

• 申請號: 201410530485.5
• 申請日: 2014-10-10
• 公開（公告）號: CN104326984A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 薛運華;薛潔;王曉蘭
• 申請（專利權）人: 河南明德科潤醫藥科技有限責任公司
• 主分類號: C07D231/26
• 分類號: C07D231/26
• 代理公司: 鄭州大通專利商標代理有限公司 41111
• 代理人: 李秋紅

技術領域

本發明屬于醫藥制備技術領域，具體涉及一種高純度藥用注射級依達拉奉原料的合成方法。

背景技術

依達拉奉（Edaravone），化學名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，其結構式如下：

。

依達拉奉是由日本三菱制藥公司開發研制的一種腦保護劑，即自由基清除劑。臨床主要用于改善急性腦梗死所致的神經癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。

依達拉奉作用機理研究表明，其可清除自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷。臨床前研究顯示，依達拉奉的使用可阻止腦水腫和腦梗塞的進展，并緩解所伴隨的神經癥狀，抑制遲發性神經元死亡。腦梗塞急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，使腦中N-乙酰門冬氨酸（NAA）含量較使用甘油的對照組明顯升高。N-乙酰門冬氨酸是特異性的存活神經細胞的標志，腦梗塞發病初期其含量急劇減少。

目前，根據相關的文獻報道，在制備依達拉奉原料的工藝技術中，該反應多在甲醇、乙醇或水等質子溶劑中進行，或者是直接以醋酸等酸作為溶劑來進行反應，并且反應需要在溶劑回流的情況下進行，一般溫度較高，反應較為劇烈，且反應時間較長，需要數小時不等，過高的反應溫度和過長的反應時間，不僅不利于工業化大生產的操作、不利于生產安全，更是影響了產品的質量，易產生較多的雜質（加入的溶劑殘留等），所得產品純度較低，不利于產品質量的控制。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：為了克服現有依達拉奉原料制備方法中反應時間較長、雜質多、產品純度低等缺陷，本發明提供一種新的高純度藥用注射級依達拉奉原料的合成方法。利用本發明技術方案制備依達拉奉原料，工藝操作簡單，反應過程中不加入任何溶劑，所得產品純度較高，高達99.9%以上。

為了解決上述問題，本發明采用的技術方案是：?

本發明提供一種高純度藥用注射級依達拉奉原料的合成方法，所述合成方法為：

首先在氮氣的保護下將原料苯肼和乙酰乙酸乙酯依次加入反應容器中，苯肼和乙酰乙酸乙酯二者之間加入量的摩爾比為1.04～1.10:1，然后在氮氣的保護下、無溶劑條件下加熱進行環合反應，加熱至95～100℃條件下進行環合反應1～1.5小時；

反應結束后，在70～80℃條件下，向所得反應產物中依次加入注射用水、乙醇和活性炭進行加熱，加熱至75～85℃進行回流反應0.5～1小時，回流反應后趁熱過濾除去活性炭，所得濾液倒入結晶罐中，攪拌緩慢降溫至≤50℃，在此條件下保溫12～20小時進行結晶，結晶后進行過濾，所得濾餅采用冷乙醇進行洗滌，洗滌后進行真空干燥，干燥后得到產物高純度藥用注射級依達拉奉原料。

根據上述的高純度藥用注射級依達拉奉原料的合成方法，所述苯肼和乙酰乙酸乙酯二者之間加入量的摩爾比為1.07:1。

根據上述的高純度藥用注射級依達拉奉原料的合成方法，所述注射用水加入的體積量為乙酰乙酸乙酯質量的7～10倍，所述乙醇加入的體積量為乙酰乙酸乙酯質量的1～3倍，所述活性炭加入的質量為乙酰乙酸乙酯質量的0.05～0.2倍。

根據上述的高純度藥用注射級依達拉奉原料的合成方法，所述真空干燥時真空度為0.06～0.1MPa，干燥溫度為55～65℃，干燥時間為5～10小時。

根據上述的高純度藥用注射級依達拉奉原料的合成方法，所述冷乙醇的溫度為0～4℃。

本發明的積極有益效果：

1、利用本發明方法合成依達拉奉原料，其反應條件溫和、反應快速、操作簡便安全，將環合重結晶一步完成，并且節能環保、成本極低，且反應完全、所得產品純度高、溶液的澄清度與顏色合格、溶解度好、熱源符合注射原料的要求，整個過程氮氣保護不添加其它有機溶劑或抗氧劑，有機或無機殘留符合藥典規定，不存在抗氧劑的殘留問題等，一次結晶即可得到符合藥用注射級標準的依達拉奉原料，適合于工業化生產。

2、本發明整個工藝除乙醇外未添加其它有機溶劑，有機殘留容易控制；且本發明環合工藝無任何溶劑添加，明顯不同于現有依達拉奉原料的制備過程。

3、本發明合成工藝中未添加現有技術中采用的酸類或二硫酸鈉類、亞硫酸氫鈉等，因而不存在酸類和抗氧劑殘留影響產品質量而導致產品不安全性增加的問題。

4、本發明將環合反應和重結晶工藝合二為一，大大節約了經濟成本和時間成本，其經濟成本約是市場價格的四分之一，節約時間成本無法估量。