[發明專利]末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾多肽化合物及合成方法

有效

• 申請號: 201410528075.7
• 申請日: 2014-10-09
• 公開（公告）號: CN105566456B
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: 李子剛;趙輝
• 申請（專利權）人: 北京大學深圳研究生院
• 主分類號: C07K7/56
• 分類號: C07K7/56;C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 馮子玲

1.一種含有末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾的多肽化合物，其結構式如式(Ⅰ)所示：

其中，R為任意氨基酸殘基，n為1～2的正整數，R₁、R₂所在的手性二酸選自手性中心位于N端β位的乙酰化天冬氨酸、甲基化L型酒石酸或精氨酸修飾的D型天冬氨酸中的一種，且R₁、R₂各自獨立地選自氫、甲基、乙酰基氨基、羥甲基或精氨酸取代基中的一種。

2.根據權利要求1所述的含有末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾的多肽化合物，其特征在于，所述多肽的長度大于或等于5個氨基酸。

3.根據權利要求1所述的含有末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾的多肽化合物，其特征在于，所述R為L型氨基酸或者D型氨基酸。

4.根據權利要求1所述的含有末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾的多肽化合物，其特征在于，所述R為α氨基酸或β氨基酸。

5.根據權利要求1所述的含有末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾的多肽化合物，其特征在于，所述n為1。

6.根據權利要求1～5任一權利要求所述的含有末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾的多肽化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

固相合成末端含手性二酸，倒數第三位氨基酸側鏈碳的個數為1-2的多肽，同時脫去羧基和氨基保護基，關環得到含有末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾的多肽化合物。

7.根據權利要求6所述的含有末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾的多肽化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

(1)含有手性二酸的多肽的固相合成，固相合成得到的多肽化合物，其結構式如式(Ⅱ)所示：

(2)用鈀催化劑同時脫去二酸保護基和氨基保護基；

(3)在六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷/1-羥基苯并三唑條件下分子內酰胺基關環，獲得多肽；

(4)將步驟(3)所得的多肽從固相切下，經分離純化獲得含有末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾的多肽化合物(Ⅰ)，通過圓二色譜表征方法驗證含有末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾的多肽化合物的螺旋性；

其中，所述步驟(2)至步驟(3)的合成路線為：

8.根據權利要求7所述的含有末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾的多肽化合物的合成方法，其特征在于，當R₂為芴甲氧羰酰保護的氨基時，需要脫除芴甲氧羰酰，然后保留氨基，酰化或烷基化或連接生物素或連接熒光基團，其合成路線為：

9.根據權利要求8所述的含有末端側鏈-尾鏈連接手性二酸修飾的多肽化合物的合成方法在穩定多肽α-螺旋二級結構中的應用。