[發明專利]反式N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法

有效

• 申請號: 201410526387.4
• 申請日: 2014-10-09
• 公開（公告）號: CN104326936A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 顧敏偉;方劍;洪道廣;顧宇
• 申請（專利權）人: 浙江花蝶化學股份有限公司
• 主分類號: C07C233/09
• 分類號: C07C233/09;C07C231/02
• 代理公司: 臺州藍天知識產權代理有限公司 33229
• 代理人: 周緒洞

技術領域

本發明于藥物化學合成領域，具體涉及反式N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法。

背景技術

N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺，結構如下式1(其中R＝C1-C3的直鏈烷烴)具有較強的止癢、殺疥蟲、殺菌作用，其中N-乙基-N-(2’-甲基苯基)-2-丁烯酰胺(R＝-CH₃)商品名克羅米通，是目前醫藥上廣泛使用的藥物。

N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的制備，通常以鄰烷基苯胺為起始原料用以下二種方法合成(如下面的反應式(1)和(2)，以R＝CH₃為例)：

方法1：，《中國藥科大學學報》在1991年第1期56頁報道采用原甲酸三乙酯與鄰甲苯胺反應得中間產物N-乙基-N-甲酰-鄰甲苯胺，再與丁烯酰氯反應，兩步反應收率分別為83.1％，85.8％。該方法第一步使用了大量的原甲酸三乙酯，形成的帶N-甲酰的組分也需在第二步反應中取代除去，反應不具有原子性。

方法2：《醫藥工業》在1983年第2期9-10頁報道鄰甲苯胺與溴乙烷反應先生成N-乙基鄰甲苯胺,再與丁烯酰氯反應生成N-乙基-N-(2’-甲基苯基)-2-丁烯酰胺，二步收率分別為63.5％，69.6％，合成方法簡單，但上述報道第一步使用了昂貴的溴化物，二步反應的收率均較低，成本高。該方法有其他技術改進，第一步反應較好的改進技術，以鄰甲苯胺與乙醇在催化劑下常壓反應獲得產物2-甲基-N-乙基苯胺，《江蘇化工》在1999年第3期23-25頁報道，反應的轉化率和選擇性都高于95％，產品質量分數≥99％。第二步反應也有其他技術方法的報道，英國專利GB615137A報道了不用溶劑直接加熱反應，但該方法反應不易操作，同時產生HCl氣體腐蝕設備；日本專利JP2006249039A報道用甲苯作溶劑，采用相轉移催化劑三乙基芐基氯化銨分離提純產物，重復該技術的操作我們發現反應無法獲得滿意純度與收率的產品。

上述兩種方法，最后一步均用2-丁烯酰氯作為丁烯?；磻噭?，由于存在順反結構，不同的反應條件對產率及產物的順反結構比例有不同的結果，按照上述提供的方法制備，由于反應過程引起順反轉化，所得結果中產物的順反比例一般為5-20：95-80，難得到高純度的反式結構。中國藥典2010年版二部318頁要求克羅米通順式占順反總量<15％，不同的結構對療效有不同的影響，因此本發明提出制備高純度反式結構的N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺具有現實的意義。

發明內容

本發明目的在于提供合成反式N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的方法，反應方法簡單，收率高，并可得高純度的反式結構。

本發明采用的技術方案如下，反式N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法，包括以下步驟：

1)將反式2-丁烯酸加入反應瓶中，用烷烴溶劑稀釋，冷卻至0-10℃，滴加氯化亞砜，完成后在10-50℃下反應3-4小時，備用；

2)取N-乙基-2-烷基苯胺加入反應瓶中，用烷烴溶劑稀釋，加入堿性水溶液，常溫下攪拌反應混合液，將步驟1)得到的混合液慢慢滴加入，滴加完成后在60-90℃反應5-6小時；

3)反應完成后，分離出的有機相用水洗至中性，常溫蒸餾除溶劑后，再減壓蒸餾分離出產品。

優選的，步驟1)和步驟2)中的烷烴溶劑沸點為60-90℃，選自環己烷、正己烷、石油醚中的一種或多種。

優選的，步驟2)的反應物N-乙基-2-烷基苯胺中的烷基為甲基，乙基或丙基。

優選的，步驟1)的反式2-丁烯酸、氯化亞砜、烷烴溶劑摩爾比為1：(1-1.2)：(0.8-2)，更優選為1:(1.02-1.1):(1-1.5)。

優選的，步驟1)中所述反應溫度為20～30℃，反應時間為4小時。

優選的，步驟1)中的反式2-丁烯酸的純度>98％。

優選的，步驟2)中的N-乙基-2-烷基苯胺、烷烴溶劑與步驟1)中的反式2-丁烯酸的摩爾比為1：(1.5-4)：(1-1.3)，更優選為1:(1.5-2):(1.05-1.1)。其中，步驟1)得到的混合液中主要成分為反式2-丁烯酰氯，可蒸餾得到或不經分離直接進行下一步反應。

優選的，步驟2)中所述的堿性水溶液選自堿金屬氫氧化物或碳酸鹽，更優選為氫氧化鈉或氫氧化鉀，質量濃度為20-30％，用量與反式2-丁烯酰氯的摩爾比為(1.5-5)：1；更優選為(2-3)：1。