[發明專利]一種硫酸依替米星的制備方法

有效

• 申請號: 201410525775.0
• 申請日: 2014-09-30
• 公開（公告）號: CN104231016A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 趙雪寧;楊慶坤;張雷雷;李保勇;吳柯;張兆珍;董廷華;孫星星;周學文
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

技術領域

本發明涉及一種硫酸依替米星的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

硫酸依替米星，是我國自主研制的，擁有自主知識產權的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國家一類新藥證書的抗感染藥物。

中國專利CN1040177C(申請號：93112412.3)公開了一種含1-N-乙基慶大霉素C_1a或其鹽的制備方法及藥用制劑，并闡述了1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法：第一步，將提純的慶大霉素C_1a于室溫下溶于水或非質子性有機溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等)，然后加入乙酸鈷，滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液，后保溫反應至反應完全，再經732強酸性陽離子樹脂柱提純濃縮得3,2’，6’-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a(P1)；第二步，將上步得到的3,2’,6’-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a用乙醛進行N-乙基化，然后用硼氫化鈉還原得到3,2’,6’-三-N-乙酰基-1-N-乙基慶大霉素C_1a，(P2)，再用氫氧化鈉水解得到1-N-乙基慶大霉素C_1a水解溶液，分別經過732強酸性陽離子樹脂柱和YPR-Ⅱ大孔樹脂柱純化，得到1-N-乙基慶大霉素C_1a。將解析液減壓濃縮后加入硫酸，再于60℃用活性炭脫色，最后凍干得到1-N-乙基慶大霉素C_1a硫酸鹽。

中國專利CN201010132460.1公開了一種3,2,6-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a的合成方法，該方法將溶劑更換為甲醇，以乙酸鋅、乙酸銅替代乙酸鈷等各個方面進行了改進。

以上專利均采用金屬離子絡合后再進行保護的合成方式，該方式的保護基選擇性差，制備的中間體雜質較多，收率不高；還面臨重金屬污染等環境問題；同時以上合成方式的工業化成本較高。

發明內容

針對以上制備方法中存在的缺點和不足，本發明提供了一種新的硫酸依替米星的制備方法，該方法上保護基時選擇性高，副反應少，易于純化，收率高，生產成本低，更易于工業化生產。

本發明的技術特征是：一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

(1)將慶大霉素C_1a先溶于溶劑DMSO(或DMF)中，然后加入濃度為碳酸鈉溶液；降溫至0-3℃，滴加芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)/DMSO(或DMF)溶液；滴加完畢后先在0-3℃反應1.5-2.5h，再在室溫下反應1.5-2.5h；反應液用大孔樹脂純化后再經濃縮、蒸干后得到黃色油狀物中間體A(四芴甲氧羰基慶大霉素C_1a)；

(2)將步驟(1)所得中間體A溶于混合溶劑中，降溫至0-5℃，加酸調節pH值為2.5-3.0；溶清后加入乙醛/水溶液，控溫0-5℃反應1.5-2.5h；然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉，控制溫度0-5℃、pH2.5-3.0反應3-5小時；最后加入哌啶/DMSO溶液，室溫下攪拌0.5-1.5h；

(3)將反應液用大孔吸附樹脂柱初步純化后，解析液經濃縮調pH＝6-8后再經弱酸性陽離子吸附樹脂二次純化，用一定濃度氨水解析并減壓蒸干解析液后，得到純度≥97.5％的依替米星堿純品；

(4)將依替米星堿純品加水溶解，滴加濃硫酸至pH＝5-6，室溫下用活性炭脫色，過濾，將濾液凍干得到硫酸依替米星。

其中，所用原料按慶大霉素C_1a的量來計：

步驟(1)中，配制碳酸鈉溶液所需碳酸鈉量為4.0-6.0mol/mol，優選4.8-5.2mol/mol；所需芴甲氧羰酰氯量為4.5-5.5mol/mol，優選4.5-5.0mol/mol；所用大孔吸附樹脂型號為HPD-950。

步驟(2)中所用混合溶劑為水和DMSO，體積比例為1.2-1.8：1；所用三乙酰氧基硼氫化鈉的量為5.5-6.5mol/mol，優選6.0-6.5mol/mol；所需哌啶/DMSO溶液中哌啶的用量為5-6ml/g；所需乙醛水溶液中乙醛的用量為0.18-0.22ml/g。

步驟(3)中所用大孔吸附樹脂型號為HPD-950，弱酸性陽離子吸附樹脂型號為HD-2；所述解析用氨水的濃度為0.20-0.40mol/L，優選0.25-0.35mol/L。