[發(fā)明專利]一種硫酸依替米星的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410525775.0
• 申請(qǐng)日: 2014-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN104231016A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙雪寧;楊慶坤;張雷雷;李保勇;吳柯;張兆珍;董廷華;孫星星;周學(xué)文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07H15/236
• 分類號(hào): C07H15/236;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 濟(jì)南誠(chéng)智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，包括以下步驟：

(1)將慶大霉素C_1a先溶于溶劑DMSO或DMF中，然后加入碳酸鈉溶液；降溫至0-3℃，滴加芴甲氧羰酰氯/DMSO溶液或芴甲氧羰酰氯/DMF溶液；滴加完畢后先在0-3℃反應(yīng)1.5-2.5h，再在室溫下反應(yīng)1.5-2.5h；反應(yīng)液用大孔樹脂純化后再經(jīng)濃縮、蒸干后得到黃色油狀物中間體A；所述中間體A為四芴甲氧羰基慶大霉素C_1a；

(2)將步驟(1)所得中間體A溶于混合溶劑中，降溫至0-5℃，加酸調(diào)節(jié)pH值為2.5-3.0；溶清后加入乙醛/水溶液，控溫0-5℃反應(yīng)1.5-2.5h；然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉，控制溫度0-5℃、pH2.5-3.0反應(yīng)3-5小時(shí)；最后加入哌啶/DMSO溶液，室溫下攪拌0.5-1.5h；所用混合溶劑為水和DMSO；

(3)將步驟(2)所得反應(yīng)液用大孔吸附樹脂柱初步純化后，解析液經(jīng)濃縮調(diào)pH＝6-8后再經(jīng)弱酸性陽離子吸附樹脂二次純化，用0.20-0.40mol/L的氨水解析并減壓蒸干解析液后，得到純度≥97.5％的依替米星堿純品；

(4)將依替米星堿純品加水溶解，滴加濃硫酸至pH＝5-6，經(jīng)活性炭脫色，過濾，將濾液凍干得到硫酸依替米星。

2.如權(quán)利要求1所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，按慶大霉素C_1a的量計(jì)，所述步驟(1)的碳酸鈉溶液所需碳酸鈉量為4.0-6.0mol/mol；所需芴甲氧羰酰氯量為4.5-5.5mol/mol。

3.如權(quán)利要求2所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，按慶大霉素C_1a的量計(jì)，所述步驟(1)的碳酸鈉溶液所需碳酸鈉量為4.8-5.2mol/mol；所需芴甲氧羰酰氯量為4.5-5.0mol/mol。

4.如權(quán)利要求1所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，按慶大霉素C_1a的量計(jì)，所述步驟(2)中所用混合溶劑中水和DMSO的體積比為1.2-1.8：1。

5.如權(quán)利要求1所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，按慶大霉素C_1a的量計(jì)，所述步驟(2)所用三乙酰氧基硼氫化鈉的量為5.5-6.5mol/mol。

6.如權(quán)利要求1所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，按慶大霉素C_1a的量計(jì)，所述步驟(2)所需哌啶/DMSO溶液中哌啶的用量為5-6ml/g。

7.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，所述步驟(1)中碳酸鈉溶液濃度為10％(w/w)；所述步驟(2)中哌啶/DMSO溶液濃度為20％(V/V)。

8.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，所用大孔吸附樹脂型號(hào)為HPD-950；弱酸性陽離子吸附樹脂型號(hào)為HD-2。

9.如權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，所述步驟(3)氨水的濃度為0.25-0.35mol/L。