[發明專利]一種右旋艾普拉唑鈉化合物及其藥物組合物

在審

• 申請號: 201410525506.4
• 申請日: 2014-10-08
• 公開（公告）號: CN105566294A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 趙俊;曹斌;趙騫;付銳;呂偉
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 北京慶峰財智知識產權代理事務所(普通合伙) 11417
• 代理人: 劉元霞;謝蓉

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及一種右旋艾普拉唑鈉化合物及其藥物組合物與制備 方法。

背景技術

艾普拉唑(Ilaprazole)，系統命名為5-(1氫-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]- 甲基]-亞磺酰基-1氫-苯并咪唑，為一種新型質子泵抑制劑，最先由韓國一洋藥品株式會社開 發，2007年在中國獲準用于治療十二指腸潰瘍，2009年在韓國被批準用于治療十二指腸潰瘍、 胃潰瘍，并于2012年被批準用于治療糜爛性食管炎。與同類拉唑類藥物相比，艾普拉唑在安 全性以及藥物療效方面的優勢十分明顯，其起效更快，抑酸效果更好，體內作用時間長，較 少依賴肝P450酶系列中的CYP2C19酶代謝，個體差異小，不良反應更少。

艾普拉唑是亞砜和手性化合物，其中硫原子是形成立體的中心，因此，艾普拉唑是兩種 單一對映體R和S型對映體的外消旋混合物。CN101098867A中公開了艾普拉唑單一對映體 的制備方法，動物試驗表明，艾普拉唑光學純異構體即右旋或左旋艾普拉唑與其外消旋體相 比，在治療與胃酸過多相關的疾病中具有更優異的治療效果。WO2008/083319A1中公開了右 旋艾普拉唑的晶型FormA形式，以及左旋艾普拉唑的FormA、FormO和無定型形式。

然而，艾普拉唑單一對映體的穩定性和生物利用度等還有待進一步提高，本申請人經過 試驗發現，鈉鹽是一種更為穩定的形態，便于藥物儲存。而目前尚無右旋艾普拉唑鈉相關報 道。

發明內容

本發明提供了一種右旋艾普拉唑鈉化合物，以及該化合物的制備方法和含有該化合物的 藥物組合物。

本發明通過如下技術方案可以實現：

一種右旋艾普拉唑鈉化合物，具有如式I所示的結構：

優選地，所述右旋艾普拉唑鈉化合物為無定形固體形式。

進一步優選地，所述右旋艾普拉唑鈉化合物具有基本如圖1所示的X射線粉末衍射圖。

優選地，所述右旋艾普拉唑鈉化合物，具有基本如圖2所示的差示掃描量熱分析(DSC) 圖譜，在約230℃處有一放熱峰。圖2所示的DSC圖譜的升溫速率為10℃/min，升溫范圍為 50～300℃，圖譜中吸熱峰向上(Endoup)。

本發明還提供了一種制備所述右旋艾普拉唑鈉化合物的方法，包括如下步驟：

(a)將右旋艾普拉唑混懸于異丙醇中，加入氫氧化鈉溶液反應，右旋艾普拉唑與氫氧化 鈉的摩爾比為1.1～1:1；

(b)過濾步驟(a)的反應液，將所得濾液降溫，析出右旋艾普拉唑鈉；

(c)過濾，干燥得到所述的右旋艾普拉唑鈉化合物。

本發明步驟(a)中，優選地，每克右旋艾普拉唑混懸于3mL～6mL異丙醇中；進一步 優選地每克右旋艾普拉唑混懸于4mL～5mL異丙醇中。異丙醇的用量如果低于3mL，不能 充分混懸右旋艾普拉唑，異丙醇的用量也可以更多，但從成本角度考慮，上述用量可以滿足 本發明的需求。

優選地，步驟(a)具體為將右旋艾普拉唑混懸于異丙醇中，滴加氫氧化鈉溶液，獲得漿 狀物，將漿狀物在室溫下反應25～35分鐘，所述室溫為15～30℃，右旋艾普拉唑與氫氧化鈉 的摩爾比為1.1～1:1。

步驟(a)中，氫氧化鈉溶液的濃度優選為9.5mol/L～12.5mol/L。

優選地，步驟(b)還包括：過濾步驟(a)的反應液后，用異丙醇洗滌濾渣，合并濾液， 獲得步驟(b)的所得濾液；更具體地，所述步驟(b)包括過濾步驟(a)的反應液，用異丙 醇洗滌濾渣，合并濾液，將所得濾液降溫至20～25℃，析出右旋艾普拉唑鈉。

優選地，步驟(c)所述干燥的溫度為30～50℃，優選為40～45℃。

另一方面，本發明還提供了一種制備所述右旋艾普拉唑鈉化合物的方法，包括如下步驟：

(a)將右旋艾普拉唑加至氫氧化鈉溶液中反應，右旋艾普拉唑與氫氧化鈉的摩爾比為 1.1～1:1；

(b)在步驟(a)反應液中加入二氯甲烷，混合，分液，所得水相減壓濃縮至干；

(c)在步驟(b)所獲得的減壓濃縮物中加入乙酸乙酯，加熱回流，冷卻靜置析晶，過 濾、干燥得到所述的右旋艾普拉唑鈉化合物。