[發明專利]一種右旋艾普拉唑鈉化合物及其藥物組合物

在審

• 申請號: 201410525506.4
• 申請日: 2014-10-08
• 公開（公告）號: CN105566294A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 趙俊;曹斌;趙騫;付銳;呂偉
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 北京慶峰財智知識產權代理事務所(普通合伙) 11417
• 代理人: 劉元霞;謝蓉

1.一種右旋艾普拉唑鈉化合物，具有如式I所示的結構：

2.根據權利要求1所述的右旋艾普拉唑鈉化合物，其特征在于，所述右旋艾普拉唑鈉化合物 為無定形固體形式。

3.根據權利要求1或2所述的右旋艾普拉唑鈉化合物，其特征在于，所述右旋艾普拉唑鈉化 合物具有基本如圖1所示的X射線粉末衍射圖。

優選地，所述右旋艾普拉唑鈉化合物，具有基本如圖2所示的差示掃描量熱分析(DSC) 圖譜，在約230℃處有一放熱峰。

圖2所示的DSC圖譜的升溫速率為10℃/min，升溫范圍為50～300℃，圖譜中吸熱峰向 上(Endoup)。

4.一種制備權利要求1至3中任一項所述的右旋艾普拉唑鈉化合物的方法，其特征在于，所 述方法包括如下步驟：

(a)將右旋艾普拉唑混懸于異丙醇中，加入氫氧化鈉溶液反應，右旋艾普拉唑與氫氧化 鈉的摩爾比為1.1～1:1；

(b)過濾步驟(a)的反應液，將所得濾液降溫，析出右旋艾普拉唑鈉；

(c)過濾，干燥得到所述的右旋艾普拉唑鈉化合物。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(a)中，每克右旋艾普拉唑混懸于3mL～6 mL異丙醇中；優選地每克右旋艾普拉唑混懸于4mL～5mL異丙醇中。

更優選地，步驟(a)為將右旋艾普拉唑混懸于異丙醇中，滴加氫氧化鈉溶液，獲得漿狀 物，將漿狀物在室溫下反應25～35分鐘，所述室溫為15～30℃，右旋艾普拉唑與氫氧化鈉的 摩爾比為1.1～1:1。

還更優選地，步驟(a)中，氫氧化鈉溶液的濃度優選為9.5mol/L～12.5mol/L。

優選地，步驟(b)還包括：過濾步驟(a)的反應液后，用異丙醇洗滌濾渣，合并濾液， 獲得步驟(b)的所得濾液；更具體地，所述步驟(b)包括過濾步驟(a)的反應液，用異丙 醇洗滌濾渣，合并濾液，將所得濾液降溫至室溫(如20～25℃)，析出右旋艾普拉唑鈉。

優選地，步驟(c)所述干燥的溫度為30～50℃，優選為40～45℃。

6.一種制備權利要求1至3中任一項所述的右旋艾普拉唑鈉化合物的方法，其特征在于，所 述方法包括如下步驟：

(a)將右旋艾普拉唑加至氫氧化鈉溶液中反應，右旋艾普拉唑與氫氧化鈉的摩爾比為 1.1～1:1；

(b)在步驟(a)的反應液中加入二氯甲烷，混合，分液，所得水相減壓濃縮至干；

(c)在步驟(b)所獲得的減壓濃縮物中加入乙酸乙酯，加熱回流，冷卻靜置析晶，過濾、 干燥得到所述的右旋艾普拉唑鈉化合物。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，相對于每克右旋艾普拉唑，所述二氯甲烷的用 量為2mL～4mL，所述乙酸乙酯的用量為5mL～9mL；優選地相對于每克右旋艾普拉唑，所 述二氯甲烷的用量為2.8mL～3.5mL，所述乙酸乙酯的用量為7mL～8mL。

優選地，步驟(a)具體為將右旋艾普拉唑加至氫氧化鈉溶液中，攪拌反應4～7分鐘，右 旋艾普拉唑與氫氧化鈉的摩爾比為1.1～1:1。

步驟(a)中，氫氧化鈉溶液的濃度優選為1mol/L～2mol/L。

優選地，步驟(b)在分液與所得水相減壓濃縮步驟之間還包括加入二氯甲烷洗滌水相的 步驟。進一步優選地，步驟(b)中所述所得水相減壓濃縮至干具體為所得水相減壓濃縮至 1/3～1/2體積，加入1～3倍體積的乙醇，接著減壓濃縮至干。

優選地，步驟(c)所述干燥的溫度為30～50℃，優選為40～45℃。

8.權利要求1～3中任一項所述的右旋艾普拉唑鈉化合物在制備質子泵抑制劑藥物中的應用。

9.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權利要求1～3中任一項所述的右旋艾普拉 唑鈉化合物。優選地，所述組合物還包括藥學上可接受的載體。

10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為腸溶片、腸溶膠囊、 口服崩解片或者凍干注射劑。

優選地，所述凍干注射劑含有右旋艾普拉唑鈉、甘露醇、依地酸二鈉、氫氧化鈉，所述 氫氧化鈉的量為當用水溶解所述凍干組合物時，右旋艾普拉唑鈉濃度為10mg/mL時，溶液 pH為11.5～12.0。

優選地，所述腸溶片含有右旋艾普拉唑鈉、空白丸芯、穩定劑、隔離層、腸溶衣、填充 劑以及崩解劑。