[發明專利]一種積雪草酸衍生物

有效

• 申請號: 201410524738.8
• 申請日: 2014-10-08
• 公開（公告）號: CN104341480A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 尹述凡;黎勇;袁明興;宋長偉;袁麗;蔣麗娟;董林;李穎
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61P1/16
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

技術領域

本發明涉及積雪草酸衍生物。

背景技術

積雪草為雙子葉植物傘形科Umbelliferae積雪草Centella?asiatica(L.)Urban的干燥全草或帶根全草。清熱解毒，利濕消腫，益腦提神，是東方人的長壽藥。研究表明具有滋補、消炎、愈合傷口、利尿通便和鎮定作用。對麻風病、潰瘍也有療效，對血液凈化及免疫力有激活作用，因其可刺激深層皮膚細胞的更替。它是神經滋補劑，能提高記憶力，減輕精神疲勞；有助于治降血壓，肝病等。

研究發現，積雪草酸是積雪草的功效成分之一，也是積雪草中含量較高的烏蘇烷型五環三萜酸，研究表明積雪草酸及其衍生物具有治療皮膚創傷、抗抑郁、抗阿爾茲海默病、抑制肝癌細胞增生等活性。

發明內容

本發明的目的在于提供一種基于積雪草酸結構進行修飾的衍生物。本發明的另一目的在于提供該衍生物的制備方法和用途。

具體地，本發明提供了如式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或晶型：

其中，R2選自C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，取代基選自羥基、C1～C4的烷氧基、硝基；

R₃選自H、C1～C4的烷基。

進一步地，所述取代苯基為對位取代苯基。

更進一步地，取代基中所述C1～C4的烷氧基選自甲氧基。

優選地，所述取代苯基為羥基或硝基。

進一步地，R2中所述C1～C4的烷基選自甲基或乙基；R3中所述C1～C4的烷基選自甲基。

優選地，R2中所述C1～C4的烷基選自甲基。本發明研究表明，烷基的排布方式所帶來的化合物空間構型的變化，對化合物的藥效活性也存在顯著影響，如化合物5a、5c，其中R2、R3與其共同連接的C原子形成的均是丙基，但是，5a為異丙基，5c為正丙基，雖然碳原子數相同，但5c化合物幾乎不具備保肝功效，而5a化合物藥效活性良好。

同時，對積雪草酸不同部位進行結構修飾，同樣會顯著影響藥效活性，如本發明對比例提供的式II化合物4e，對積雪草酸的脂基端進行了修飾，與本發明化合物相比，4e化合物幾乎不具備保肝功效。

本發明還提供了上述化合物的制備方法，它包括如下操作步驟：

(1)

取積雪草酸2，在K₂CO₃,Et₃N,KI存在下加入溴乙酸乙酯，反應得到積雪草酸衍生物3；

(2)取積雪草酸衍生物3，在DMF、HClO₄存在下加入R₂COR₃進行反應，生成式I化合物；

其中，R2選自C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，取代基選自羥基、C1～C4的烷氧基、硝基；

R₃選自H、C1～C4的烷基。

本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或晶型在制備抗化學性肝損傷、保肝降酶的藥物中的用途。

本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或晶型在制備抗肝纖維化的藥物中的用途。

含不同碳原子數的烷基及帶不同取代基的苯環的引入，改變了先導物的極性和脂水分布系數，增加了其脂溶性，同時也改變了先導物的電子云密度、分子重心和偶極矩，對化合物的藥效活性存在顯著影響。藥物在體內的代謝有多種機制，而積雪草酸及其衍生物在體內的代謝機制尚不十分明確，故本發明通過烷基及帶不同取代基的苯環的引入為進一步研究積雪草酸及其衍生物的分子作用及代謝機制提供了一定的理論基礎。同時，本發明藥理活性實驗表明，本發明化合物(特別是5a、5b、5d、5f)有較好的抗纖維化活性，且化合物的脂溶性較積雪草酸有所提高，為臨床用藥提供了新的選擇。

具體實施方式

實施例1??本發明化合物的制備

積雪草苷1先加入氫氧化鈉，后加入稀鹽酸，進行皂化反應，生成游離的積雪草酸2。積雪草酸2在K₂CO₃,Et₃N,KI存在下加入溴乙酸乙酯，進行反應，得到積雪草酸衍生物3。

積雪草酸衍生物3在DMF,HClO₄存在下加入R₂COR₃進行反應，得到相應式I化合物。

制備得到的各化合物結構鑒定數據如下：