[發明專利]一種培美曲塞二鈉雜質的合成方法

無效

• 申請號: 201410522846.1
• 申請日: 2014-10-01
• 公開（公告）號: CN104341427A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 趙孝杰;劉遠慧
• 申請（專利權）人: 山東鉑源藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種培美曲塞二鈉雜質的合成方法。

背景技術

培美曲塞二鈉(pemetrexed?disodium)，化學名為N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二鈉鹽，是美國Eli?Lilly公司研發的多靶向抗葉酸劑，適用于與順鉑聯合治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。

4-(2-(2-氨基-4，4-二氫-4-氧代-3氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸丁二酰亞胺酯是培美曲塞二鈉合成過程中產生的雜質。

隨著時代的進步、科技水平的提高，人們對藥品上市前必須進行質量、安全性和效能科學評價的重要性有了更加充分的認識。與藥品質量密切相關的是藥物所含雜質的控制。雜質往往與藥品安全性有關，且在少數情況下與效能也有關。因此控制雜質水平在藥物開發研究過程中越來越受到重視。

發明內容

本發明介紹的是一種培美曲塞二鈉雜質的合成方法。

本發明提供的合成路線如下：

化合物I?4-(2-(2-氨基-4，4-二氫-4-氧代-3氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸和丁二酰亞胺在偶聯試劑DCC的作用下反應得到化合物II?4-(2-(2-氨基-4，4-二氫-4-氧代-3氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸丁二酰亞胺酯。

優選的，反應時間范圍是1-20小時。

優選的，反應所用的溶劑是氮氮二甲基甲酰胺。

優選的，反應的溫度范圍是10-50℃。

優選的，化合物I和原料丁二酰亞胺的摩爾比是1：1.0-1.2。

優選的，化合物I和DCC的比摩爾是1：1.1-1.3。

優選方案為包括以下步驟：

化合物I?4-(2-(2-氨基-4，4-二氫-4-氧代-3氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入反應瓶中，再加入DCC(二環已基碳亞胺)，加入氮氮二甲基甲酰胺，開啟攪拌，加入丁二酰亞胺，控溫25℃攪拌反應13小時，然后降溫至0℃，繼續攪拌30分鐘，過濾除去不溶白色固體，濾液濃縮得類白色回體，即為4-(2-(2-氨基-4，4-二氫-4-氧代-3氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸丁二酰亞胺酯。

具體實施方式

為了更好地理解本發明，下面結合實施例進一步闡明本發明的內容，但本發明的內容不僅僅局限于下面的實施例，實施例不應視作對本發明保護范圍的限定。

下面結合實例對本發明做進一步說明：

實例1

取60g化合物I?4-(2-(2-氨基-4，4-二氫-4-氧代-3氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入500ml三口瓶中，再加入DCC(二環已基碳亞胺)45.7g，加入氮氮二甲基甲酰胺300ml，開啟攪拌，加入丁二酰亞胺20.9g，控溫25℃攪拌反應13小時，然后降溫至0℃，繼續攪拌30分鐘，過濾除去不溶白色固體，濾液在70℃水浴中減壓濃縮得類白色回體66.8g，純度95.4％，收率80.1％。

實例2

取60g化合物I?4-(2-(2-氨基-4，4-二氫-4-氧代-3氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入500ml三口瓶中，再加入DCC(二環已基碳亞胺)45.7g，加入氮氮二甲基甲酰胺300ml，開啟攪拌，加入丁二酰亞胺20.9g，控溫30℃攪拌反應10小時，然后降溫至0℃，繼續攪拌30分鐘，過濾除去不溶白色固體，濾液在70℃水浴中減壓濃縮得類白色回體65.3g，純度96.5％，收率79.2％。

以上所述只是本發明的優選實施方式，對于本技術領域的實際研究技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也被視為本發明的保護范圍。