[發(fā)明專利]一種消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410522597.6
• 申請日: 2014-09-30
• 公開（公告）號: CN104292239A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戴耀;李賀先;王榮良
• 申請（專利權(quán)）人: 大連九信生物化工科技有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化工生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法。

背景技術(shù)

莫西克汀是一種半合成的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，有著良好的驅(qū)蟲活性，同時具有長效、安全等特性，是一種目前廣泛用于獸醫(yī)臨床的廣譜、高效、新型大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲抗生素(參見：Parasites?&?Vectors2009,2(Suppl2)，S5)。目前，生產(chǎn)莫西克汀的主要途徑是以尼莫克汀為原料，依次經(jīng)過上保護、氧化、肟化及去保護四步化學(xué)反應(yīng)步驟得到(參見：中國專利申請201410272172；AU2006203459，2006；US4988824，1991)，具體化學(xué)反應(yīng)流程見圖1。

上述生產(chǎn)莫西克汀的過程中，氧化步驟在很多工藝路線中使用“活化二甲基亞砜試劑”(參見：Synthesis，1990，857-870；Synthesis，1981，165-185；)作為氧化體系，例如，二甲基亞砜/二氯磷酸苯酯、二甲基亞砜/三氧化硫吡啶、二甲基亞砜/五氧化二磷等體系(參見：US4988824，1991；CN1051043，1991)，這些體系為非金屬氧化體系，避免了金屬殘留污染最終產(chǎn)品的缺點，但是氧化過程產(chǎn)生的副產(chǎn)物二甲基硫醚具有沸點低、易揮發(fā)、易燃、惡臭、對鼻吼具有刺激性等特點(參見：常用化學(xué)危險品安全手冊，第一卷，第一版，中國醫(yī)藥科技出版社，1992)，嚴(yán)重影響氧化及后續(xù)步驟生產(chǎn)操作環(huán)境。因此，研究莫西克汀生產(chǎn)工藝氧化反應(yīng)工藝環(huán)節(jié)生成副產(chǎn)物二甲基硫醚的消除工藝非常有必要，也是環(huán)保達(dá)標(biāo)的內(nèi)在要求。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有莫西克汀生產(chǎn)工藝中生成副產(chǎn)物二甲基硫醚存在的弊端，本發(fā)明提供一種消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，該方法利用次氯酸鈉水溶液為吸收劑消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚，可以優(yōu)化生產(chǎn)環(huán)境，減少污染，具有原料成本低、吸收工藝簡單等優(yōu)點。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，該方法是在以尼莫克汀為原料，依次經(jīng)過上保護、氧化、肟化及去保護四步化學(xué)反應(yīng)步驟生產(chǎn)莫西克汀的過程中，在氧化反應(yīng)結(jié)束后，向氧化反應(yīng)液中加入過量的水淬滅反應(yīng)液，隨后采用鼓吹氣體脫溶或負(fù)壓脫溶的方式將氧化步驟中產(chǎn)生的副產(chǎn)物二甲基硫醚與所用溶劑經(jīng)過冷凝器一起轉(zhuǎn)移至次氯酸鈉吸收釜中，通過次氯酸鈉吸收釜中的次氯酸鈉溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反應(yīng)溶劑；所述氧化步驟在氧化反應(yīng)釜中進(jìn)行，氧化反應(yīng)釜依次連接冷凝器和次氯酸鈉吸收釜；所述氧化反應(yīng)使用活化二甲基亞砜試劑作為氧化體系。

所述氧化步驟具體過程為：所述尼莫克汀原料經(jīng)上保護反應(yīng)后獲得帶有保護基團的尼莫克汀，將其與所述活化二甲基亞砜試劑以及氧化步驟中所用溶劑混合并發(fā)生氧化反應(yīng)，同時生成副產(chǎn)物二甲基硫醚，獲得的氧化產(chǎn)物(經(jīng)過本發(fā)明方法處理后)再依次用于肟化反應(yīng)及去保護反應(yīng)得到莫西克汀；氧化步驟中所用溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等溶劑。

所述鼓吹氣體脫溶的方式是指：將氣體通入氧化反應(yīng)釜內(nèi)的氧化反應(yīng)液中，在加熱攪拌條件下鼓吹氣體，通過鼓吹氣體將二甲基硫醚與所用溶劑先經(jīng)過冷凝器再轉(zhuǎn)移至次氯酸鈉吸收釜中，再通過次氯酸鈉吸收釜中的次氯酸鈉溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反應(yīng)溶劑。鼓吹氣體脫溶方式中，所用氣體為空氣、氮氣或氬氣。

所述負(fù)壓脫溶的方式是指：在負(fù)壓條件下，氧化步驟中產(chǎn)生的副產(chǎn)物二甲基硫醚與所用溶劑經(jīng)過冷凝器一起轉(zhuǎn)移至次氯酸鈉吸收釜中，通過次氯酸鈉吸收釜中的次氯酸鈉溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反應(yīng)溶劑；所述負(fù)壓脫溶的方式中壓力為-0.10～-0.05MPa。

所述活化二甲基亞砜試劑氧化體系為二甲基亞砜/二氯磷酸苯酯、二甲基亞砜/三氧化硫吡啶或二甲基亞砜/五氧化二磷。

所述氧化反應(yīng)釜內(nèi)反應(yīng)溫度為10～50℃，冷凝器內(nèi)溫度控制在-10～10℃，次氯酸鈉溶液的溫度控制在-10～10℃。

所述次氯酸鈉溶液中其有效氯含量范圍為1～10wt.％。

所述次氯酸鈉吸收釜內(nèi)次氯酸鈉溶液的加入量按照其所含次氯酸鈉摩爾數(shù)為氧化反應(yīng)產(chǎn)生理論二甲基硫醚摩爾數(shù)的1～10倍計算。

本發(fā)明設(shè)計思想如下：