[發(fā)明專利]2-甲基-9-吖啶（對(duì)甲氧基苯甲酰胺基）硫脲及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410522395.1
• 申請(qǐng)日: 2014-09-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104326979A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 霍麗妮;陳睿;李培源;蘇煒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣西中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D219/10
• 分類號(hào): C07D219/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)大卓悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 靳浩

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及2-甲基-9-吖啶(對(duì)甲氧基苯甲酰胺基)硫脲及其制備方法與用途。

背景技術(shù)

癌癥是嚴(yán)重威脅大眾健康的惡性疾病。大多數(shù)腫瘤預(yù)后差，生存時(shí)間短，缺乏可治愈的手段，存在高度未滿足的臨床需求，近年已經(jīng)逐步上升為導(dǎo)致死亡的首要原因。因?yàn)榧膊〉碾y治性，臨床需求的迫切性，抗腫瘤藥物一直都是創(chuàng)新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，而在近幾年更是成為了熱點(diǎn)中的“熱點(diǎn)”。據(jù)報(bào)道，吖啶及其衍生物對(duì)癌細(xì)胞具有良好的抑制作用，可作為抗癌先導(dǎo)化合物等應(yīng)用于新藥研究中。且酰氨基硫脲類化合物同時(shí)具有很多重要的生物活性，如抗病毒、抗菌、抗結(jié)核、抗癌、除草、殺蟲以及促進(jìn)植物生長(zhǎng)等。但目前為止，上述二者結(jié)合的雙重抗腫瘤活性的衍生物并未有文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過(guò)在吖啶環(huán)的9-位上連接酰胺基硫脲結(jié)構(gòu)，提供一種具有雙重抗腫瘤活性的吖啶酰胺基硫脲類衍生物2-甲基-9-吖啶(對(duì)甲氧基苯甲酰胺基)硫脲，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：

本發(fā)明還提供所述2-甲基-9-吖啶(對(duì)甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的制備方法，包括如下步驟：

1)以鄰溴苯甲酸和對(duì)甲基苯胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，加入異戊醇作為溶劑，經(jīng)烏爾曼反應(yīng)得到式II所示化合物N-(對(duì)甲基苯基)鄰氨基苯甲酸；

2)將式II所示化合物以三氯氧磷關(guān)環(huán)，制得式III所示化合物2-甲基-9-氯吖啶；

3)將式III所示化合物在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨的作用下，與NaSCN發(fā)生親核取代反應(yīng)，制得式IV所示化合物2-甲基-9-吖啶異硫氰酸酯；

4)將式IV所示化合物溶于無(wú)水乙醇后加入對(duì)甲氧基苯甲酰肼，析出大量橙黃色粉末固體，回流30min后停止反應(yīng)，冷卻抽濾制得式I所示的目標(biāo)產(chǎn)物2-甲基-9-吖啶硫脲。

其中，步驟4)中所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為室溫～100℃，所述溶劑為無(wú)水乙醇或乙腈。

本發(fā)明制備的2-甲基-9-吖啶(對(duì)甲氧基苯甲酰胺基)硫脲經(jīng)過(guò)¹H?NMR核磁共振譜、FT-IR紅外光譜、熔點(diǎn)等測(cè)試后，解析確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)為式I所示的化合物。

本發(fā)明還提供所述2-甲基-9-吖啶(對(duì)甲氧基苯甲酰胺基)硫脲在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。所述抗腫瘤藥物可以制成藥學(xué)上的常見(jiàn)劑型，包括注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。

本發(fā)明制備的2-甲基-9-吖啶硫脲經(jīng)過(guò)多種腫瘤細(xì)胞株測(cè)試(包括胃癌細(xì)胞MGC-803、肝癌細(xì)胞BEL-7404、大細(xì)胞肺癌細(xì)胞NCI-H460和膀胱癌細(xì)胞T24)，證明式I所示的化合物具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。本發(fā)明提供的2-甲基-9-吖啶(對(duì)甲氧基苯甲酰胺基)硫脲制備方法簡(jiǎn)單，原料易得，抗癌效果良好，在抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)研發(fā)領(lǐng)域具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于此。

實(shí)施例1?2-甲基-9-吖啶(對(duì)甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的制備

1)在250mL三頸瓶中，加入鄰溴苯甲酸5.20g(26mmoL)、對(duì)甲基苯胺3.64g(34mmoL)、碳酸鉀7.5g(36.2mmoL)和銅粉0.3g(4.7mmoL)，再加入30mL異戊醇作為溶劑，140℃回流攪拌2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，所得殘留物加600mL水，80℃下反應(yīng)20min，趁熱過(guò)濾，洗滌濾餅，合并水層，水層用濃鹽酸酸化至pH＝2，析出大量淡黃色沉淀，抽濾，所得固體用氯仿重結(jié)晶，得到化合物N-(對(duì)甲基苯基)鄰氨基苯甲酸(式II)，產(chǎn)率77％；

2)在100mL圓底燒瓶中，加入式II所示化合物(18moL)及14.37mL三氯氧磷，于15min內(nèi)油浴上將反應(yīng)物加熱至85～90℃。當(dāng)發(fā)生劇烈反應(yīng)時(shí)，立即撤去熱浴。若反應(yīng)過(guò)于猛烈，可用冷水冷卻燒瓶，待沸騰趨緩，油浴溫度升高至135～140℃，反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除過(guò)量三氯氧磷，剩余物在冷卻后傾入充分?jǐn)嚢璧臐獍彼⑺楸吐确碌幕旌衔镏校寐确潞桶彼旌衔锵礈鞜浚?0min后不再有未溶解的固體物，分離出氯仿層，水層繼續(xù)用氯仿萃取，合并氯仿提取液，無(wú)水氯化鈣干燥過(guò)夜，過(guò)濾，蒸除溶劑，得到化合物2-甲基-9-氯吖啶(式III)，產(chǎn)率98％；