[發(fā)明專利]一種舒巴坦酸的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410513004.X
• 申請日: 2014-09-29
• 公開（公告）號: CN104262359B
• 公開（公告）日: 2017-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄭裕義;郭靖寧;張祥明;程榮武;余遠(yuǎn)福
• 申請（專利權(quán)）人: 江西富祥藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D499/86
• 分類號: C07D499/86;C07D499/04
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司33224
• 代理人: 黃燕

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種舒巴坦酸的合成方法。

背景技術(shù)

舒巴坦(舒巴坦酸)是一種半合成的廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，它是一種競爭性不可逆的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，有很好的協(xié)同作用，近年來在醫(yī)藥上已得到廣泛的應(yīng)用。舒巴坦的結(jié)構(gòu)如下：

舒巴坦的傳統(tǒng)合成工藝是以6-氨基青霉烷酸為起始原料，經(jīng)與亞硝酸鈉在酸性條件下進(jìn)行重氮化反應(yīng)，然后與溴素進(jìn)行雙溴化反應(yīng)，再經(jīng)過高錳酸鉀氧化，最后用金屬粉末鋅粉、鎂粉或催化氫化還原制得所需化合物舒巴坦酸。

例如公開號為101967155A的專利文獻(xiàn)公開了一種舒巴坦制備方法，以6-APA為原料，在硫酸或氫溴酸存在條件下，以溴素為溴化劑，進(jìn)行雙溴化反應(yīng)，然后經(jīng)高錳酸鉀氧化、再以鋅粉或鎂粉為還原劑脫溴，三步法制取舒巴坦，氧化階段除二氧化錳工序中采取50％硫酸和20-28％雙氧水交替投加法；還原階段調(diào)pH值工序中用投加碳酸氫鈉來調(diào)整pH值；還原階段分層萃取工序中，在有機(jī)層先用4-10％高錳酸鉀溶液洗滌至紅色不褪去，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。

公開號為CN102952147A的專利文獻(xiàn)公開了一種舒巴坦酸的合成方法，包括：(1)6-氨基青霉烷酸在重氮化試劑與溴素或溴化物在強(qiáng)酸存在的情況下，于有機(jī)溶劑中進(jìn)行保溫反應(yīng)；將多余溴還原后，提取反應(yīng)產(chǎn)物至水層；(2)在水層反應(yīng)產(chǎn)物中，滴加氧化劑后進(jìn)行保溫反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后調(diào)pH值；還原多余的高錳酸鉀，再加有機(jī)溶劑提取反應(yīng)產(chǎn)物至有機(jī)溶劑層；(3)向有機(jī)溶劑層產(chǎn)物加入催化劑進(jìn)行氫化除溴；將反應(yīng)物提取至有機(jī)溶劑層，蒸餾、結(jié)晶即得；其中，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。

在工業(yè)化生產(chǎn)過程中，上述文獻(xiàn)提供的方法均存在如下問題：(1)6-氨基青霉烷酸加入均是采用固體方式加入；同時由于6-氨基青霉烷酸在濃酸環(huán)境下容易發(fā)生副反應(yīng)，加料時，需要多次分批加入6-氨基青霉烷酸，加料操作繁瑣，且粉塵污染嚴(yán)重，工人操作環(huán)境惡劣；同時，由于采用人工固體加入，產(chǎn)品質(zhì)量很難得到保障；而且，即使采用分批加入，也無法徹底避免自身分解副反應(yīng)的發(fā)生(2)氧化過程中，淬滅過量的高錳酸鉀時，得到的產(chǎn)物的顏色比較深，最終產(chǎn)品很難滿足質(zhì)量要求；需要多次脫色處理等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種舒巴坦酸的合成方法，該方法采用溶液滴加的方式，避免了6-氨基青霉烷酸粉塵污染，同時，降低了副反應(yīng)的發(fā)生，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。

一種舒巴坦酸的合成方法，包括將6-氨基青霉烷酸經(jīng)重氮化溴化反應(yīng)形成雙溴代青霉素烷酸，然后經(jīng)過氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)得到舒巴坦酸；所述重氮化溴化反應(yīng)中6-氨基青霉烷酸采用酸溶液的形式連續(xù)加入，具體包括：在0～5℃條件下，將亞硝酸鈉的水溶液和6-氨基青霉烷酸的酸溶液同時連續(xù)加入到溴素和有機(jī)溶劑的混合體系中，10～15℃反應(yīng)至結(jié)束；

加料過程中，始終保證反應(yīng)體系中亞硝酸鈉的摩爾量大于6-氨基青霉烷酸的摩爾量；

所述6-氨基青霉烷酸的酸溶液為質(zhì)量百分比濃度為5％～8％的硫酸水溶液、質(zhì)量百分比濃度為13％～15％的氫溴酸水溶液或質(zhì)量百分比濃度為5％～8％的鹽酸水溶液。

上述反應(yīng)的反應(yīng)過程如下式所示：

上述制備方法中，所述雙溴代青霉素烷酸的結(jié)構(gòu)如式(I)所示；雙溴代青霉素烷酸的氧化后的產(chǎn)物如式(II)所示；所述舒巴坦酸的結(jié)構(gòu)如上式(III)所示。

采用酸溶液的形式加入6-氨基青霉烷酸，一方面：避免了加料過程中的粉塵污染，提高了現(xiàn)場人員的工作環(huán)境；另一方面，將6-氨基青霉烷酸固體直接加入氫溴酸形成的強(qiáng)酸環(huán)境時，容易自身分解；本發(fā)明采用將6-氨基青霉烷酸溶解在稀硫酸、稀氫溴酸或者稀鹽酸中，保持溶液溫度在5℃以下，6-氨基青霉烷酸不會發(fā)生分解，同時6-氨基青霉烷酸的氨基與稀酸形成鹽，進(jìn)一步提高了穩(wěn)定性，加入到反應(yīng)體系瞬間，6-氨基青霉烷酸在相對稀酸環(huán)境中完成重氮化溴化反應(yīng)，避免濃酸環(huán)境造成的自身分解反應(yīng)。作為優(yōu)選，6-氨基青霉烷酸的酸溶液為13％～15％的氫溴酸水溶液，氫溴酸作為溶劑的同時，也作為溴代的反應(yīng)底物，進(jìn)一步促進(jìn)了反應(yīng)的快速進(jìn)行。

采用亞硝酸鈉的水溶液與6-氨基青霉烷酸的酸溶液同時加入，同時保證體系中亞硝酸鈉始終過量；在保證重氮順利生成的同時，避免過量過多的亞硝酸鈉形成亞硝酸的分解，降低了亞硝酸鈉的使用量，節(jié)約了成本，同時減少環(huán)境污染。另外，亞硝酸鈉采用溶液的形式加入，減少了亞硝酸鈉的使用量。