[發明專利]一種利伐沙班關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410512975.2
• 申請日: 2014-09-29
• 公開（公告）號: CN104311545B
• 公開（公告）日: 2017-03-22
• 發明（設計）人: 王喜軍;葛志敏;王碩冰;孟祥宇
• 申請（專利權）人: 哈藥集團制藥總廠
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)11130
• 代理人: 孟旭,王為

技術領域：

本發明涉及一種藥物化合物的制備方法，特別涉及一種4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-惡唑烷基]苯基]-3-嗎啉酮鹽酸鹽(化合物4)的制備方法，

背景技術：

利伐沙班(rivaroxaban)是一種高效的FXa抑制劑，由拜耳公司和強生公司共同研發，并于2008年在加拿大首先上市，用于髖或膝關節置換術后靜脈血栓栓塞癥(venous?thromboembolism,VTE)的預防，有極好的體內活性和生物利用度。同時，利伐沙班正在進行其他適應癥的臨床試驗，以確定其用于房顫(atria?l?fibrillation,AF)和急性冠脈綜合征(acutecoronary?syndrome,ASC)的潛在益處。

中國專利CN1900074B最先報道了利伐沙班的合成方法，其合成方法如下：

該方法以4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮和N-環氧丙基鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經縮合反應、關環反應，脫保護反應得到化合物4，化合物4與5-氯噻吩甲酸縮合得到利伐沙班。

而Organic?Process?Research&Development?2003,7,533-546報道了另外一種合成方法，其合成路線如下：

該方法是以4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮為起始原料，經4步反應得到化合物4，化合物4與5-氯噻吩甲酸縮合得到利伐沙班。

以上兩種方法均通過合成得到了化合物4，說明化合物4為利伐沙班制備過程中的一個關鍵中間體。

中國專利CN1900074B中制備化合物4過程中，產生鄰苯二甲酰亞胺的副產生，而且難于除去。而Organic?Process?Research&Development?2003,7,533-546雖然避免了鄰苯二甲酰亞胺的產生，但反應步驟較長，且使用了三氟乙酸，腐蝕性較強。因此，兩種方法均存在一定的不足之處。

J.Med.Chem.1996,39,673-679報道了使用疊氮鈉合成得到化合物4的方法，但疊氮鈉屬于易爆化學品，無法應用于實際生產中。

發明內容：

本發明通過制備方法的改進，解決了現有技術中的問題，

為此，本發明提供一種利伐沙班關鍵中間體4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-惡唑烷基]苯基]-3-嗎啉酮鹽酸鹽(化合物4)的制備方法。

本發明的制備方法包括以下步驟：

步驟1，二芐氨與R-環氧氯丙烷反應得到N,N-二芐基環氧丙烷(化合物1)，

步驟2，化合物1與4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮反應得到化合物2，

步驟3，化合物2與N,N羰基二咪唑反應得到化合物3，

步驟4，化合物3經鈀碳催化得到4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-惡唑烷基]苯基]-3-嗎啉酮鹽酸鹽，即為化合物4。

其合成路線如下：

其中，

步驟1所述的二芐氨與R-環氧氯丙烷的投料摩爾比例為1：1～1：1.1，反應溶劑為四氫呋喃，反應溫度為60℃-80℃，反應時間為12-24小時。

步驟2所述的化合物1與4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮的投料摩爾比例為1：1～1：1.2，反應溶劑為乙醇或異丙醇，反應溫度為70℃-90℃，反應時間為24-36小時。

步驟3所述化合物2和N,N-羰基二咪唑的投料摩爾比為1：1.2～1：1.5，反應溶劑為二氯甲烷，反應溫度為40℃-60℃，反應時間為24-36小時。

步驟4所述化合物3和鈀碳的投料摩爾比為1：0.1～1：0.2，使用的還原劑為氫氣或甲酸銨，反應溶劑為甲醇，反應時間為4-6小時。

具體的實驗操作如下：

將二芐胺、R-環氧氯丙烷溶解在四氫呋喃中，加熱回流12-24小時，降至室溫，反應液水洗后用無水硫酸鎂干燥后，濃縮得到淡黃色油狀物，即為化合物1。

將上一步所得化合物1、4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮溶解在異丙醇或乙醇中，加熱回流24小時，減壓蒸出溶劑，得到白色固體，即為化合物2。

將化合物2、N,N-羰基二咪唑、三乙胺溶解在二氯甲烷中，加熱回流24小時，減壓蒸出溶劑，得到白色固體，即為化合物3。