[發明專利]一種利伐沙班關鍵中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201410512975.2
• 申請日: 2014-09-29
• 公開（公告）號: CN104311545B
• 公開（公告）日: 2017-03-22
• 發明（設計）人: 王喜軍;葛志敏;王碩冰;孟祥宇
• 申請（專利權）人: 哈藥集團制藥總廠
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)11130
• 代理人: 孟旭,王為

1.一種利伐沙班關鍵中間體4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-惡唑烷基]苯基]-3-嗎啉酮鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：?

步驟1：二芐氨與R-環氧氯現烷反應得到N,N-二芐基環氧丙烷(化合物1)。?

步驟2：化合物1與4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮反應得到化合物2。?

步驟3：，化合物2與N,N羰基二咪唑反應得到化合物3。?

步驟4：化合物3經鈀碳催化得到4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-惡唑烷基]苯基]-3-嗎啉酮鹽酸鹽?

。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟1所述的二芐氨與R-環氧氯丙烷的投料摩爾比例為1：1～1：1.1，反應溶劑為四氫呋喃，反應溫度為60℃-80℃，反應時間為12-24小時。?

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟2所述的化合物1與4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮的投料摩爾比例為1：1～1：1.2，反應溶劑為乙醇或異丙醇，反應溫度為70℃-90℃，反應時間為24-36小時。?

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟3所述化合物2和N,N-羰基二咪唑的投料摩爾比為1：1.2～1：1.5，反應溶劑為二氯甲烷，反應時間為24-36小時。?

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟4所述化合物3和鈀碳的投料摩爾比為1：0.1～1：0.2，使用的還原劑為氫氣或甲酸銨，反應溶劑為甲醇，反應時間為24-36小時。反應結束后，加入過量的濃鹽酸得到化合物4。?

6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，將二芐胺、R-環氧氯丙烷溶解在四氫呋喃中，加熱回流12小時，降至室溫，反應液水洗后用無水硫酸鎂干燥后，濃縮得到淡黃色油狀物，即為化合物1。?

7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，將化合物1、4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮溶解在乙醇中，加熱回流24小時，減壓蒸干溶劑，得到白色固體，即為化合物2。?

8.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，將化合物2、N,N-羰基二咪唑、三乙胺溶解于二氯甲烷中，升溫回流24小時，降至室溫，反應液經水洗、無水硫酸鎂干燥后，過濾濃縮得到白色固體，即為化合物3。?

9.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，將化合物3、0％的鈀碳、甲酸銨溶解在甲醇中，升溫至40℃，反應6小時，降至室溫后，過濾掉鈀碳，加入濃鹽酸后，攪拌4小時過濾，得到白色固體，即為化合物4。?

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟如下：?

將20g二芐胺、10.1g?R-環氧氯丙烷溶解在100ml四氫呋喃中，加熱回流12-24小時，降至室溫，反應液水洗后用無水硫酸鎂干燥后，濃縮得到23g淡黃色油狀物，即為化合物1，收率為91％；?

將20g化合物1、18g?4-(4-氨基苯基)嗎啡啉-3-酮溶解在80ml乙醇中，加熱回流24小時，減壓蒸干溶劑，得到31g白色固體，即為化合物2，收率為87％；?

將30g化合物2、15.3g?N,N-羰基二咪唑、30.8g三乙胺溶解于120ml二氯甲烷中，升溫回流24小時，降至室溫，反應液經水洗、無水硫酸鎂干燥后，過濾濃縮得到28.3g白色固體，即為化合物3，收率為89％；?

將25g化合物3、2.5g10％的鈀碳、6.3g甲酸銨溶解在100ml甲醇中，升溫至40℃，反應6小時，降至室溫后，過濾掉鈀碳，加入10ml濃鹽酸后，攪拌4小時過濾，得到14.8g白色固體，即為化合物4，收率為85.5％。?