[發(fā)明專利]一種抗癌藥物伏立諾他的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410508747.8
• 申請日: 2014-09-29
• 公開（公告）號: CN104292133A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發(fā)明（設計）人: 劉學鍵
• 申請（專利權）人: 崔銀方
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種活性藥物成分伏立諾他的合成方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

伏立諾他(vorinostat)，化學名為?“N-羥基-N’-苯基辛二酰胺”或“辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)”，是美國Merck公司研發(fā)的首個組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑類抗腫瘤藥。其能通過誘導細胞分化、阻斷細胞周期、誘導細胞調控來發(fā)揮作用。臨床主要用于治療加重、持續(xù)和復發(fā)或用兩種全身性藥物治療后無效的皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL：一種非霍奇金淋巴瘤，是一種影響皮膚白細胞類型的T細胞癌)，商品名為zolinza。結構如式（1）所示：

伏立諾他的合成路線較多，文獻報道的合成路線主要有以下幾種：

1.WO9307148報道的方法：辛二酰氯和苯胺、鹽酸羥胺和KOH?溶液“一鍋法”投料，之后用色譜柱分離得到，收率只有15-30％，生成了大量的副產物如：N,N’-二苯基-辛二酰胺、7-苯基氨基甲酰基庚酸等，考慮到放大的成本問題，此法不太適合工業(yè)化生產。

2.?J.?Med.?Chem.,?1995,?38(9):1411-1413報道的方法：辛二酸先與苯胺，KOH溶液在190℃的高溫之下反應10min，制得辛二酸單酰苯胺；再通過離子交換樹脂酯化22h，得到辛二酸單酰苯胺單甲酯；再與甲醇鈉、鹽酸羥胺和甲醇反應26h得到，總收率大約有35％，?但中間反應接觸到高溫(190℃)，且中間反應耗時很長(22h、26h)，不是很適合工業(yè)化的生產操作；

3.?Org.?Prep.?Proced.?Int.，2001,vol.33(4):?391-394.報道的方法：將辛二酸轉化成辛二酸酐，再與苯胺在四氫呋喃溶液中室溫反應0.5h得到辛二酸單酰苯胺；再和氯甲酸乙酯生成混合酸酐，在三乙胺作用下與鹽酸羥胺在甲醇中室溫反應得到，總收率大約58％。此法雖然相對來說比較適宜，但在第一步中，在辛二酸酐和線性酸酐的形成之間存在競爭，因此從反應混合物中分離純的辛二酸酐是非常困難的。此工藝步驟還受阻于過程雜質的形成和競爭性反應。在第二步中，通過使兩摩爾的苯胺與線性酸酐的反應形成二酰苯胺。在第三步中，辛酰苯胺酸是一種不方便的副產物，因為辛酰苯胺酸被轉化為混合有氯甲酸乙酯的混合酸酐，其是高度不穩(wěn)定的并且又被轉化成辛酰苯胺酸。因此，從該反應混合物獲得純的伏立諾他是非常困難的。

鑒于伏立諾他對于治療癌癥的重要性，非常需要開發(fā)一種可替換的、相對簡單、經(jīng)濟和商業(yè)上可行的用于合成具有商業(yè)上可接受的產率和高純度的伏立諾他的方法。

發(fā)明內容

在說明書和權利要求全文中所使用的術語伏立諾他，意指伏立諾他和/?或其任何鹽、溶劑化物或多晶型物。

本發(fā)明提供了一種抗癌藥物伏立諾他的合成方法。

本發(fā)明提供的一種抗癌藥物伏立諾他的合成方法，采用如下技術方案：

（a）使辛二酸與苯胺在全氟磺酸樹脂存在下反應得到辛酰苯胺酸；

（b）辛酰苯胺酸與羥胺在縮合劑1,3-二環(huán)己基碳二亞胺存在下反應；

（c）分離產物伏立諾他。

其中：步驟（a）和步驟（b）均在有機溶劑中實施，所用的溶劑獨立地選自：二甲亞砜、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一種或多種。

步驟（a）的反應溫度為40-100℃，反應時間為2-8小時。

優(yōu)選地，上述所述步驟（a）的反應溫度為70-80℃，反應時間為4-6小時。

步驟（a）所述全氟磺酸樹脂的用量為所用辛二酸與苯胺總重量的1.0-3.0倍。

優(yōu)選地，上述所述步驟（a）所述全氟磺酸樹脂的用量為所用辛二酸與苯胺總重量的1.5-2.5倍。

最優(yōu)選地，上述所述步驟（a）所述全氟磺酸樹脂的用量為所用辛二酸與苯胺總重量的2.0倍。

對于本領域的技術人員來說，全氟磺酸樹脂一般用來進行酯化反應，酯交換反應，而進行酰胺化的，尤其是二羧酸的單酰胺化的報道很少見到。

發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)辛二酸與苯胺在全氟磺酸樹脂存在下，可以得到較高產率(70-85％)和非常高純度(通常大于99.0％，如通過HPLC?測得的)的辛酰苯胺酸，控制了雜質的形成。