[發明專利]一種硝卡芥原料藥物的制備方法

在審

• 申請號: 201410506067.2
• 申請日: 2014-09-28
• 公開（公告）號: CN104311439A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 高治華;劉近榮;沈達;劉豐羽
• 申請（專利權）人: 山西振東泰盛制藥有限公司
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/20
• 代理公司: 太原晉科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 14110
• 代理人: 鄭晉周

技術領域

本發明屬于醫用硝卡芥制備技術領域，具體涉及一種硝卡芥原料藥物的制備方法。?

背景技術

硝卡芥（NC）為細胞周期非特異性藥物，對癌細胞分裂各期均有影響，其中以前期及中期的分裂相下降最為明顯。抑制DNA及RNA的合成，對DNA的合成更為顯著。注射后在血中維持時間較長，24小時后減少54％。分布以膽囊和腎中最多，瘤、肝、肺次之，腦中最少。主要通過腎臟排泄，24小時后排出53％。?

硝卡芥(NC)是我國獨有的氮芥類抗腫瘤化學藥物，文獻報道[學報_1965_12(4)_267；藥學學報_1979_14(11)_676；全國原料藥工藝匯編，國家醫藥管理總局，1980年，p356~359],硝卡芥的合成有2種，但均是以NCIII類似物為原料，經溴代、胺化、氯化、水解脫羧、精制制得。兩種方法的基本原理相同，不同之處，在于氨基保護基不一樣，一種是乙酰基保護，另一種是甲酰基保護。采用甲酰基保護的甲酰氨基丙二酸二乙酯較貴，市場上無規模化產品供應，而工業化生產工藝是采用乙酰基保護，并且乙酰氨基丙二酸二乙酯有規模化產品供應。但是不論是乙酰基保護還是甲酰基保護的合成方法，所得到的終產品中雜質含量較大，且中間步驟需要進行過柱分離除雜操作，操作繁雜；在氯代工序中，后處理工序為反應結束后，用碳酸鈉水溶液中和，于水油兩相下持續攪拌，冰水冷卻析出晶體，這種方法也不適合工業化生產。?

硝卡芥聚乳酸毫微粒凍干針劑生物利用度低，而專利號為200410104449.9名稱為《硝卡芥脂質體及其制備方法》的專利申請將硝卡芥制成脂質體或前脂質體，所制備的硝卡芥脂質體的生物利用度并沒有詳細敘述，并且在脂質體或前脂質體中加入較多的輔料，使得血糖過高或者血脂過高病人不能使用，降低了硝卡芥的使用范圍。?

發明內容

本發明為了解決采用現有的硝卡芥制備方法所生產的硝卡芥中雜質含量較大，且現有制備方法不適用于工業化生產的問題，提供了一種硝卡芥原料藥物的制備方法。?

本發明由如下技術方案實現的：一種硝卡芥原料藥物的制備方法，包括如下步驟：?

包括如下步驟：

（1）溴代反應合成NCIV：氯仿作為溶劑，將二乙基-2-（2-甲基-5-硝基苯）-2-乙酰胺基馬龍酸酯即NCIII、N-溴代丁二酰亞胺和偶氮二異丁腈加熱回流反應，回流后每隔一個小時再加入N-溴代丁二酰亞胺繼續回流反應，反應完畢后，降溫析出固體，濾液分別用NaHSO₃飽和液、純化水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，氯仿分液，氯仿層溶液干燥過濾，濾液減壓濃縮，即得NCIV粗品，NCIV粗品用無水乙醇溶解，活性炭脫色，過濾后濾液降溫析晶，干燥得到NCIV；

（2）親核取代反應合成NCV：得到的NCIV與無水乙醇、二乙醇胺以及NaI加熱回流反應，反應完畢后緩慢降溫至室溫，反應液滴入水中，攪拌使二溴雜質析出；抽濾后濾液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得NCV粗品；粗品在室溫下用乙酸乙酯溶解，然后緩慢滴加石油醚使NCV析出；1:1的石油醚：乙酸乙酯溶液清洗析出物，所得干燥固體即為NCV；

（3）；氯代反應合成NCVI：二氯甲烷溶解NCV，溶液滴加氯化亞砜后回流反應，反應完畢后濃縮溶液，繼續用二氯甲烷溶解濃縮物，調節pH至中性，靜置分層，油層用飽和食鹽水清洗后再用無水硫酸鈉干燥抽濾，濃縮獲得的粗品用無水乙醇多次溶解、抽濾，干燥獲得晶體即NCVI；

（4）水解反應合成硝卡芥NC：水解反應全程蔽光操作，干燥晶體NCVI和濃鹽酸加熱反應，釋放出大量氣體后繼續加熱回流反應，反應完畢后冷卻至室溫，減壓濃縮反應液除去鹽酸水溶液及乙醇，濃縮物繼續用濃鹽酸溶解加熱回流，再次濃縮除去鹽酸水溶液，濃縮物水溶解后活性炭除雜，濾液調節pH為3.5-4，抽濾所得固體用乙酸乙酯沖洗獲得NC；

（5）精制硝卡芥：全程潔凈避光操作，鹽酸水溶液溶解獲得的NC，活性炭除雜，抽濾后濾液中加入乙酸乙酯，用醋酸鈉水溶液調整pH為4，攪拌后抽濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗，干燥獲得硝卡芥精制品。

具體步驟如下：?