[發(fā)明專利]一種硝卡芥原料藥物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410506067.2
• 申請日: 2014-09-28
• 公開（公告）號: CN104311439A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高治華;劉近榮;沈達(dá);劉豐羽
• 申請（專利權(quán)）人: 山西振東泰盛制藥有限公司
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/20
• 代理公司: 太原晉科知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 14110
• 代理人: 鄭晉周

1.一種硝卡芥原料藥物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

（1）溴代反應(yīng)合成NCIV：氯仿作為溶劑，將二乙基-2-（2-甲基-5-硝基苯）-2-乙酰胺基馬龍酸酯即NCIII、N-溴代丁二酰亞胺和偶氮二異丁腈加熱回流反應(yīng)，回流后每隔一個小時再加入N-溴代丁二酰亞胺繼續(xù)回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，降溫析出固體，濾液分別用NaHSO₃飽和液、純化水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，氯仿分液，氯仿層溶液干燥過濾，濾液減壓濃縮，即得NCIV粗品，NCIV粗品用無水乙醇溶解，活性炭脫色，過濾后濾液降溫析晶，干燥得到NCIV；

（2）親核取代反應(yīng)合成NCV：得到的NCIV與無水乙醇、二乙醇胺以及NaI加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后緩慢降溫至室溫，反應(yīng)液滴入水中，攪拌使二溴雜質(zhì)析出；抽濾后濾液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得NCV粗品；粗品在室溫下用乙酸乙酯溶解，然后緩慢滴加石油醚使NCV析出；1:1的石油醚：乙酸乙酯溶液清洗析出物，所得干燥固體即為NCV；

（3）；氯代反應(yīng)合成NCVI：二氯甲烷溶解NCV，溶液滴加氯化亞砜后回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后濃縮溶液，繼續(xù)用二氯甲烷溶解濃縮物，調(diào)節(jié)pH至中性，靜置分層，油層用飽和食鹽水清洗后再用無水硫酸鈉干燥抽濾，濃縮獲得的粗品用無水乙醇多次溶解、抽濾，干燥獲得晶體即NCVI；

（4）水解反應(yīng)合成硝卡芥NC：水解反應(yīng)全程蔽光操作，干燥晶體NCVI和濃鹽酸加熱反應(yīng)，釋放出大量氣體后繼續(xù)加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，減壓濃縮反應(yīng)液除去鹽酸水溶液及乙醇，濃縮物繼續(xù)用濃鹽酸溶解加熱回流，再次濃縮除去鹽酸水溶液，濃縮物水溶解后活性炭除雜，濾液調(diào)節(jié)pH為3.5-4，抽濾所得固體用乙酸乙酯沖洗獲得NC；

（5）精制硝卡芥：全程潔凈避光操作，鹽酸水溶液溶解獲得的NC，活性炭除雜，抽濾后濾液中加入乙酸乙酯，用醋酸鈉水溶液調(diào)整pH為4，攪拌后抽濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗，干燥獲得硝卡芥精制品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種硝卡芥原料藥物的制備方法，其特征在于：具體步驟如下：

（1）溴代反應(yīng)，NCIV的合成：反應(yīng)釜中，50-70轉(zhuǎn)/分鐘邊攪拌邊加入氯仿20-30L，2-3kg的二乙基-2-（2-甲基-5-硝基苯）-2-乙酰胺基馬龍酸酯即NCIII、以NCIII的加入量為計算基準(zhǔn)，N-溴代丁二酰亞胺加入量為0.75eq-0.9eq當(dāng)量，偶氮二異丁腈60-70g，加熱至80-90℃進(jìn)行回流反應(yīng)，回流后每隔一個小時再加入0.75eq-0.9eq當(dāng)量的N-溴代丁二酰亞胺，繼續(xù)攪拌回流，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，確定反應(yīng)完畢后，自然冷卻降溫，析出固體，過濾，濾液分別用NaHSO₃飽和液、純化水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，分液，氯仿層溶液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色糖漿狀NCIV粗品；

NCIV粗品除雜：NCIV粗品加入到無水乙醇中，加熱回流溶解，加入40-60g活性炭脫色20-40min，趁熱過濾；攪拌濾液使溫度緩慢降至15℃-20℃，繼續(xù)攪拌使其充分析晶，過濾，固體40℃鼓風(fēng)干燥4h-6h，得白色固體NCIV，根據(jù)液相結(jié)果折算NCIV的收率52%-65%；液相檢測結(jié)果：NCIV>60%；二溴雜質(zhì)<40%；其他單雜0.5%；

（2）親核取代反應(yīng)，NCV的合成：反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌下加入4-10L無水乙醇、700-850g二乙醇胺、制備好的白色固體NCIV和20-30g的NaI，加熱反應(yīng)液至回流，回流反應(yīng)3h-5h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，確定反應(yīng)完畢后溫度緩慢降至室溫，將反應(yīng)液滴入10-14L水中，100-140轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢枋苟咫s質(zhì)緩慢析出，抽濾，濾液用20-40L乙酸乙酯萃取三至四次，濾餅用體積比為1:1乙醇/水溶液3-10L打漿2h，過濾，濾液用5-20L乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，無水Na₂SO₄干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得NCV粗品；

NCV粗品除雜：室溫下，NCV粗品用乙酸乙酯溶解，然后緩慢滴加與乙酸乙酯等體積的石油醚，滴加至一半時，NCV開始析出，滴加結(jié)束后，繼續(xù)120-150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌1h，抽濾，用體積比為1:1的石油醚:乙酸乙酯溶液清洗濾餅，得到的固體20-40℃送風(fēng)干燥4h-6h，得到淡黃色晶體即NCV，NCV的收率74.3%，液相檢測結(jié)果：NCV>95%；其他單雜1%；

（3）氯代反應(yīng)，NCVI的合成：將2-5L二氯甲烷和制備好的NCV依次加入到反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌溶解，冷卻下控制反應(yīng)釜內(nèi)的溫度至25-40℃，緩慢滴加1000-1100g氯化亞砜，滴加完畢后，緩慢升溫至回流溫度，回流2~3h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，確定反應(yīng)完畢后，減壓濃縮溶液，向濃縮物中加入3-10L二氯甲烷，攪拌使?jié)饪s物溶解，然后滴加飽和碳酸氫鈉水溶液至pH中性，靜置分層，得到的油層用3-10L飽和食鹽水清洗一次，繼續(xù)靜置分層，油層用400-600g無水硫酸鈉干燥3h-5h后抽濾，濃縮得到粗品，粗品中加入3000-3200g無水乙醇使粗品溶解，再次抽濾，濃縮得到黃色固體粗品；黃色固體粗品中加入無水乙醇加熱至回流溶解，靜置3h使溫度緩慢降低至反應(yīng)釜內(nèi)溫度為20℃-25℃，然后持續(xù)攪拌0.5-2h，抽濾，濾餅用冷的無水乙醇沖洗，得到的固體于20-40℃送風(fēng)干燥過夜，得到淡黃色晶體即NCVI，收率79%，液相檢測結(jié)果：NCVI>99%，其他單雜<0.5%；

（4）水解反應(yīng)，硝卡芥NC的合成：水解反應(yīng)全程蔽光操作，將所制備的NCVI淡黃色晶體2倍質(zhì)量的濃鹽酸和所制備的NCVI依次加入到反應(yīng)瓶中，邊攪拌邊加熱至80℃，持續(xù)120-150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌0.5-2h，釋放出大量氣體，然后加熱至反應(yīng)瓶內(nèi)溫度為80-100℃，持續(xù)攪拌0.5-2h，最后加熱反應(yīng)液使反應(yīng)瓶內(nèi)溫度為95℃-103℃，反應(yīng)瓶外油浴溫度為115℃-120℃，回流反應(yīng)3h-6h，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，確定反應(yīng)完畢后，停止加熱，冷卻至室溫，反應(yīng)液呈酸性，將反應(yīng)液移至單口瓶，用溫度為50℃-60℃水泵減壓濃縮反應(yīng)液除去鹽酸水溶液及乙醇，再加入800-1200g濃鹽酸使?jié)饪s物重新溶解，加熱回流2h，再次濃縮除去鹽酸水溶液；向得到的濃縮物中加入5-10L水，攪拌澄清液后，轉(zhuǎn)入到反應(yīng)瓶中，再加入10-25g活性炭，蔽光下20℃-25℃持續(xù)120-150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌30分鐘，然后抽濾，除去活性炭，得到的濾液加入到反應(yīng)釜中，蔽光攪拌，滴加醋酸鈉水溶液至PH=3.5-4，然后持續(xù)攪拌1h，抽濾得到固體,濾餅用乙酸乙酯沖洗，得到的固體于40℃-45℃干燥8h-12h，得到類白色固體NC，收率80.76%，液相檢測結(jié)果：NC>97.5%，其他單雜<1%；

（5）精制硝卡芥：全程于潔凈區(qū)內(nèi)避光操作，向10L的反應(yīng)瓶中，加入6-10kg純化水、400-450g濃鹽酸，攪拌使其混合均勻，然后加入步驟（4）中制備的類白色固體NC，攪拌使其溶解，將反應(yīng)瓶內(nèi)溫度控制在10℃-20℃，溶清后加入15-30g活性炭，攪拌脫色20-50min，抽濾，濾液入潔凈區(qū)內(nèi)的結(jié)晶釜，200-250轉(zhuǎn)/分鐘攪拌，加入10-18kg過濾過的乙酸乙酯，緩慢滴加過濾的由質(zhì)量比為1:1的飽和醋酸鈉水溶液和純水制備的醋酸鈉水溶液，使溶液PH=4，繼續(xù)攪拌0.5-1h，抽濾，乙酸乙酯沖洗濾餅，40~50℃送風(fēng)干燥，得到硝卡芥精制品，重復(fù)精制兩次，兩次精制回收率72%，得到硝卡芥原料藥物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種硝卡芥原料藥物的制備方法，其特征在于：所述TLC跟蹤的檢測條件為：硅膠GF₂₅₄或硅膠HF₂₅₄預(yù)制板，展開劑：乙酸乙酯：石油醚＝1:10，檢視條件：254nm波長檢視。