[發明專利]一種含樺木酸的兩性復合物及制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410504496.6
• 申請日: 2014-09-28
• 公開（公告）號: CN104292468B
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 丁為民;王舒笑;王正宇;孫玉鳳;洪帥
• 申請（專利權）人: 哈爾濱理工大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;A61K31/765;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及藥物化學和治療學領域，具體涉及含樺木酸的兩性復合物、制備方法及其作為抗腫瘤藥物的用途。

背景技術

樺木酸（Betulinic acid 簡寫BA）（又名白樺酸、白樺脂酸）為針狀結晶，分子式：CR₃₀RHR₄₈RO₃，分子量456.71，分子結構式：

樺木酸屬于羽扇豆烷型的五環三萜烯類化合物，樺木酸是一種基本無毒的抗腫瘤化合物，以樺木酸為先導化合物進行的半合成，獲得了生物活性優異的衍生物。以下給出部分文獻作為參考。

PCT/US2005/041043 2005.11.14

PCT/US2005/032363 2005.9.12

PCT/US2005/032460 2005.9.12

PCT/FI2007/050318 2007.6.1

PCT/AT2004/000045 2004.2.11

US5962527A 1999.10.5

US20020052352 2002.5.2

WO9629068A 1996.9.26

PCT/IN1999/000043 1999.9.9

Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 4814-4817

Bioorganic & Medicinal Chemistry 17 (2009) 6241-6250

Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (2010) 4385-4396

Chemistry of Natural Compounds 6(2005) 692-700

Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 3447-3454。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種的抗腫瘤活性強、水溶性顯著提高的含樺木酸的兩性復合物。

本發明的另一個目的是提供該種含樺木酸的兩性復合物的制備方法。

本發明的再一個目的是提供該種含樺木酸的兩性復合物及其納米粒作為抗腫瘤藥物的應用。

為了實現上述目的，本發明提供一種含樺木酸的兩性復合物及制備方法和應用

一種含樺木酸的兩性復合物，其特征在于，該復合物是由聚乳酸（PLA）、樺木酸（BA）和聚乙二醇單甲醚（MPEG）三部分通過共價連接而成聚乳酸-樺木酸-聚乙二醇單甲醚共價復合物（PLA- BA-MPEG），其中聚乳酸、樺木酸和聚乙二醇單甲醚的物質的量的比為1:1:1。

所述的含樺木酸的兩性復合物，其特征在于，樺木酸提供一個羧基，聚乙二醇單甲醚提供一個羥基，兩者發生酯化反應而連接成樺木酸-聚乙二醇單甲醚共價復合物（BA-MPEG），樺木酸-聚乙二醇單甲醚共價復合物中的樺木酸提供一個羥基，聚乳酸提供一個羧基，兩者發生酯化反應而連接成聚乳酸-樺木酸-聚乙二醇單甲醚共價復合物（PLA- BA-MPEG）。

所述的聚乳酸的重均分子量為1500~3000。

所述的聚乙二醇單甲醚的重均分子量為2500~4000。

一種制備所述的含樺木酸的兩性復合物的方法，其特征在于，具體步驟如下：將樺木酸溶于無水四氫呋喃中，依次加入N,N'-二環己基碳酰亞胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）和聚乙二醇單甲醚（MPEG），攪拌下，室溫反應1小時，減壓濃縮除四氫呋喃，柱層析，制備出樺木酸-聚乙二醇單甲醚共價復合物；將聚乳酸溶于無水丙酮中，加入N,N'-二環己基碳酰亞胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）和樺木酸-聚乙二醇單甲醚共價復合物，攪拌下，室溫反應2小時，減壓濃縮除丙酮，柱層析，制備出聚乳酸-樺木酸-聚乙二醇單甲醚共價復合物。

所述的含樺木酸的兩性復合物在制備抗腫瘤藥物納米粒中的應用。

體外活性篩選實驗表明所述的含樺木酸的兩性復合物具有明顯的抗腫瘤作用及良好的劑量依賴關系。以人卵巢癌細胞系HXB1309H為受試細胞株，測定了樺木酸、含樺木酸的兩性復合物及含樺木酸的兩性復合物納米粒的半數抑制濃度（IC50），結果見表1。

表1 BA、PLA- BA-MPEG及PLA- BA-MPEG納米粒對卵巢癌腫瘤細胞系XB1309的半數抑制濃度