[發(fā)明專利]一種氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410503265.3
• 申請(qǐng)日: 2014-09-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104262327A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張晶珠;吳玖駿;章彬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市坤健創(chuàng)新藥物研究院
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;C07D401/14;A61K31/444;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢;趙靜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥是當(dāng)今世界上絕大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)死亡發(fā)生率最高的因素之一，無(wú)論發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，癌癥的病發(fā)率和死亡率對(duì)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民醫(yī)療保健狀況都產(chǎn)生了很嚴(yán)峻的影響。所以，研發(fā)新型高效低毒的抗癌藥物迫在眉睫。吖啶及吖啶酮結(jié)構(gòu)作為藥物研發(fā)中重要的小分子母核之一，其結(jié)構(gòu)中π-共軛的三環(huán)平面結(jié)構(gòu)，能夠嵌入DNA雙鏈，并且抑制DNA相關(guān)酶，如拓?fù)涿负投肆Ｃ浮＝陙?lái)已有不少吖啶及吖啶酮類化合物進(jìn)入臨床和臨床前階段。因此，對(duì)吖啶及吖啶酮類結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和構(gòu)效關(guān)系研究，對(duì)于研發(fā)新型抗癌小分子藥物很有意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一種氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物。

本發(fā)明所提供的氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I或式II所示：

上述式I、式II中，R₁為H、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、Cl、Br、CF₃、NO₂或碳原子數(shù)為1-5的直鏈烷基，R₂為N(CH₃)₂或OCH₃，R₃為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，m＝1，2，3或4，n＝1，2，3或4。

上述式I或式II所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

其中，所述鹽為無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。

所述無(wú)機(jī)酸鹽選自下述任意一種無(wú)機(jī)酸形成的鹽：鹽酸、硫酸或磷酸。

所述有機(jī)酸鹽選自下述任意一種有機(jī)酸形成的鹽：乙酸、三氟乙酸、丙二酸、檸檬酸和對(duì)甲苯磺酸。

上述式I或式II所示的氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物優(yōu)選為下述任意一種：

上述式I或式II所示的氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物是按照包括下述步驟的方法制備得到的；

1)在縮合劑作用下，將式III所示的化合物與式IV所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式V所示的化合物；

式III中，R₁為H、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、Cl、Br、CF₃、NO₂或碳原子數(shù)為1-5的直鏈烷基；

式IV中，R₂為N(CH₃)₂或OCH₃，n＝1，2，3或4；

式V中，R₁為H、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、Cl、Br、CF₃、NO₂或碳原子數(shù)為1-5的直鏈烷基，R₂為N(CH₃)₂或OCH₃，n＝1，2，3或4；

2)在惰性氣體保護(hù)下，將式V所示的化合物與式VI所示的化合物或式VII所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式I或式II所示的氮雜芳環(huán)烷基氨基吖啶酮-4-酰胺類化合物；

式VI中，R₃為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基，m＝1，2，3或4。

上述方法步驟1)中，所述縮合劑選自下述至少一種：N,N'-羰基二咪唑、二環(huán)已基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺等。

所述式IV所示的化合物選自下述任意一種：

所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑選自下述至少一種：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氯仿、二氯甲烷、丙酮等。