[發明專利]手性γ-仲胺基醇的制備方法

有效

• 申請號: 201410503201.3
• 申請日: 2014-09-26
• 公開（公告）號: CN105503490B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 張萬斌;張振鋒;胡秋鵬
• 申請（專利權）人: 上海交通大學;日本化學工業株式會社
• 主分類號: C07B41/02
• 分類號: C07B41/02;B01J31/24;C07C213/00;C07C215/30;C07C217/72;C07C231/02;C07C233/18;C07D317/58;C07D333/20;C07D307/52
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳

本發明提供一種手性γ?仲胺基醇的制備方法，其特征在于：在溶劑中加入下述通式(1)表示的β?仲胺基酮的酸加成鹽、堿、金屬鹽添加劑以及雙膦?銠配合物在氫氣氛圍下進行反應，得到下述通式(2)表示的手性γ?仲胺基醇化合物，在通式(1)以及通式(2)中，Ar表示具有或不具有取代基的芳基，R表示烷基或芳烷基，HY表示酸。本合成路線工藝簡單，金屬鹽添加劑顯著提高了銠催化不對稱氫化技術效果，提高了反應產率以及產物光學純度，簡化了生產工藝，降低了生產成本，非常適合于工業化大批量生產。

技術領域

本發明涉及的是一種手性γ-仲胺基醇的制備方法，具體是一種利用金屬鹽添加劑提高雙膦-銠配合物催化體系活性，用不對稱催化氫化技術來制備手性γ-仲胺基醇的合成方法。

背景技術

手性γ-仲胺基醇骨架廣泛存在于多種藥物分子與生理活性分子中，例如度洛西汀，氟西汀等。鹽酸度洛西汀(Duloxetine)，化學名為(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺鹽酸鹽，是由美國禮來公司(Eli Lilly)研發的一種對5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，臨床主要用于抑郁癥與焦慮的治療。2013年度全球銷量約為50億美元，具有廣闊的市場。目前該藥物專利保護即將到期，部分藥物生產商已經獲得生產許可。

目前手性γ-仲胺基醇的獲得主要是通過消旋體拆分的方法，但是傳統的拆分技術收率低于50％，大量異構體難以利用，導致成本升高和環境污染。利用不對稱氫化技術合成γ-氨基醇的研究目前比較少。1991年Achiwa教授首次報道了使用(2S,4S)-MCCPM作為催化劑催化氫化β-仲胺基酮不對稱合成γ-仲胺基醇，得到了90.8％的ee值(a)S.Sakuraba,K.Achiwa,Synlett1991,689.b)S.Sakuraba,K.Achiwa,Chem.Pharm.Bull.1995,43,748.)。2005年張緒穆教授報道了使用DuanPhos-Rh作為催化劑對β-仲胺基酮底物的不對稱催化氫化，ee值高達99％，TON大于4500(D.Liu,W.Gao,C.Wang,X.Zhang,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,1687)。

然而，現有技術中，手性γ-仲胺基醇產物由于N原子的強配位作用導致催化劑失活以及β-仲胺基酮底物的不穩定性，給β-仲胺基酮的不對稱氫化帶來困難。另外，現有技術中所存在的手性γ-仲胺基醇合成步驟較長，需要拆分試劑拆分，而所用拆分試劑昂貴且具有一定的腐蝕性的問題。

發明內容

本發明正是為了解決上述現有技術中存在的種種技術問題而完成的。

本發明首次通過加入一系列的金屬鹽添加劑來降低產物氮、氧原子對于雙膦-銠配合物催化劑的競爭性配位，提高催化劑的循環效率，解決現有技術中此類型化合物競爭性配位的弊端，從根本上達到提高催化劑循環效率，提高催化反應活性以及對映體選擇性的目的。

即，本發明的最重要的發明點在于，本發明者們首次發現了金屬鹽添加劑能夠促進雙膦-銠配合物對β-仲胺基酮的不對稱催化氫化，從而完成了本發明。

通過本發明的制備方法，合成效率得到提高，對映體選擇性高，降低了合成成本，從而實現了手性γ-仲胺基醇的工業化合成。

本發明是通過以下技術方案實現的。

本發明提供一種手性γ-仲胺基醇的制備方法，其特征在于：

在溶劑中加入下述通式(1)表示的β-仲胺基酮的酸加成鹽、堿、金屬鹽添加劑以及雙膦-銠配合物在氫氣氛圍下進行反應，得到下述通式(2)表示的手性γ-仲胺基醇化合物，

在通式(1)以及通式(2)中，Ar表示具有或不具有取代基的芳基，R表示烷基或芳烷基，HY表示酸。