[發明專利]右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的制備方法

有效

• 申請號: 201410502924.1
• 申請日: 2014-09-27
• 公開（公告）號: CN104327049A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 譚淑珍;李浦江;劉小艷
• 申請（專利權）人: 湖南五洲通藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京卓恒知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11394
• 代理人: 唐曙暉;劉明芳

1.一種制備右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的方法，其包括以下步驟：

(A)讓雷貝拉唑硫醚(即2-[4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑)與L-(+)-酒石酸二乙酯和鈦酸四異丙酯在有機堿類催化劑、氧化劑、任選的水的存在下在有機溶劑(例如甲苯或甲基異丁基酮)中反應，獲得右旋雷貝拉唑中間產物；

(B)在所得右旋雷貝拉唑產物中加入氫氧化鈉水溶液，然后分液，除去有機相，水相用與水不互溶的有機溶劑(例如甲苯、甲基異丁基酮等的一種或多種)洗滌，分液，分液后水相中再加入有機溶劑(例如甲苯或甲基異丁基酮)，降溫至10℃以下(例如0-10℃，優選5-10℃)，用酸調節pH至8.5～9.5，繼續攪拌后分層，保留有機層，有機層用水洗(優選2次)，加入氫氧化鈉成鹽，過濾出所得白色固體，濾餅干燥后加入極性溶劑乙醇(優選90％以上高純度乙醇(最優選無水乙醇))、丙酮或乙腈和活性炭，攪拌后過濾，再加入非極性溶劑(例如正已烷、正庚烷或乙醚)攪拌至少20小時以上(例如24小時，例如24～36小時)，過濾出所形成的白色固體，再干燥，獲得右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體，其中，在右旋雷貝拉唑鈉重結晶中，極性溶劑例如乙醇的添加量優選為右旋雷貝拉唑鈉干重的0.5～1.8倍，更優選0.8～1.5倍，更優選0.8～1.2倍，非極性溶劑例如正已烷、正庚烷或乙醚的添加量為右旋雷貝拉唑鈉干重的5～12倍，更優選8-10倍，更優選8.5～9.5倍。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，在步驟(A)的反應中，雷貝拉唑硫醚(2-[4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑):L-(+)-酒石酸二乙酯:鈦酸四異丙酯:有機堿類催化劑(例如N,N-二異丙基乙胺):氧化劑(例如過氧化氫異丙苯):水的摩爾比＝1:0.6～2:0.3～2:0.3～1:0.95～1.2:0～2，更優選，1:1.0～1.5:0.6～1.5:0.5～8:0.95～1.2:0.35～1，更優選1:1.4:0.7:0.7:1.05:0.35～1。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其中，在步驟(B)中，在所得右旋雷貝拉唑產物中加入氫氧化鈉水溶液，然后分液，除去有機相的工序中，所述氫氧化鈉水溶液使用5％～35％的氫氧化鈉水溶液，更優選8～15％氫氧化鈉水溶液，更優選約10％氫氧化鈉水溶液，右旋雷貝拉唑與氫氧化鈉的摩爾比優選為1:7～12，更優選1:9。

4.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中，在用冰醋酸調節pH值時，調節pH值至9。

5.根據權利要求1-4中任一項所述的方法，其中，在二次添加氫氧化鈉成鹽的過程中，所使用的氫氧化鈉濃度優選為30～50％，優選35～50％，更優選40～50％，和/或，在二次添加氫氧化鈉成鹽的過程中，氫氧化鈉的用量為氫氧化鈉:雷貝拉唑硫醚＝0.8～1.2:0.8～1.2，更優選1.2～1:1。

6.根據權利要求1-5中任一項所述的方法，其中，在極性溶劑例如乙醇和非極性溶劑例如正庚烷或正己烷中的重結晶中，攪拌持續至少24小時。