[發(fā)明專利]右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410502924.1
• 申請日: 2014-09-27
• 公開（公告）號: CN104327049A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 譚淑珍;李浦江;劉小艷
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南五洲通藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京卓恒知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11394
• 代理人: 唐曙暉;劉明芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的制備方法。

背景技術(shù)

雷貝拉唑鈉是一類用于治療十二指腸潰瘍和胃潰瘍的抑制胃酸分泌的藥物，其可附著在胃壁細胞表面通過抑制H+/K+-ATP酶來抑制胃酸的分泌。目前關(guān)于右旋雷貝拉唑鈉成鹽的文獻不多，大多是消旋的雷貝拉唑的成鹽，例如劉勝高等人齊魯藥事2008第27卷第10號)公開了一種消旋雷貝拉唑鈉的成鹽、結(jié)晶的方法，其包括雷貝拉唑與醇鹽在醇中成鹽，成鹽后的溶液經(jīng)濃縮后，加入足量的抗溶劑結(jié)晶。該方法用乙醇作為成鹽溶劑成鹽后旋蒸出乙醇，還有用水直接成鹽再直接凍干，能耗巨大。另外，中國專利CN103113350A公開了一種R-雷貝拉唑鈉水合物的新晶型的制備方法，包括向R-雷貝拉唑鈉的乙腈溶液中，加入等當(dāng)量的氫氧化鈉飽和水溶液進行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后得到R-雷貝拉唑鈉固體；將所得R-雷貝拉唑鈉固體溶解于乙腈中，加熱至60～70℃，過濾得到濾液，所得濾液在室溫下攪拌結(jié)晶，得到所述R-雷貝拉唑鈉水合物的新晶型。

中國專利CN102924434A公開了一種右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶型及其制備方法。所述方法是將右旋雷貝拉唑和活性炭加入到氫氧化鈉溶液中，室溫攪拌1小時，然后將所得混合溶液抽濾，用乙醇洗滌，合并所得濾液，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，得到白色固體；再將白色固體真空干燥，加入乙酸乙酯中攪拌溶清，然后加入甲基叔丁基醚，室溫攪拌16小時，得到的白色固體用甲基叔丁基醚漂洗，再真空干燥，獲得右旋雷貝拉唑單水合物晶型。

中國專利CN104031030A公開了一種右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶型及其制備方法，該方法包括將右旋雷貝拉唑加入氫氧化鈉的溶液中溶解，過濾，濃縮干燥，將濃縮物加入溶劑中，攪拌溶清，過濾，減壓濃縮干燥，所得濃縮物加入乙酸乙酯中，室溫攪拌析晶12小時，氮氣保護下過濾，洗滌，真空干燥，獲得白色右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶型。

中國專利CN102924434A、中國專利CN104031030A中主要存在的問題是純度低，根據(jù)發(fā)明人按照同樣的條件試驗，其純度一般低于99.0％，另外收率較低，一般不足55％。

因此，在本領(lǐng)域中對于高純度、高收率制備右旋雷貝拉唑鈉晶體的方法存在著強烈的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人通過大量實驗，考察了制備右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的各項工藝條件，結(jié)果令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，通過控制雷貝拉唑硫醚反應(yīng)生成右旋雷貝拉唑中間產(chǎn)物中的關(guān)鍵物料水的添加量，控制右旋雷貝拉唑成鹽結(jié)晶過程中的一次成鹽中的酸調(diào)pH值過程中的pH值，以及控制重結(jié)晶過程中的極性溶劑例如乙醇和非極性溶劑例如正庚烷或正己烷的用量，可以大幅提高右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的純度和收率，由此完成了本發(fā)明。

根據(jù)本發(fā)明，提供一種制備右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體的方法，其包括以下步驟：

(A)讓雷貝拉唑硫醚(即2-[4-(3-甲氧基丙氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑(分子量266.1642))與L-(+)-酒石酸二乙酯和鈦酸四異丙酯在有機堿類催化劑、氧化劑、任選的水的存在下在有機溶劑(例如甲苯或甲基異丁基酮，更優(yōu)選甲苯)中反應(yīng)，獲得右旋雷貝拉唑中間產(chǎn)物(所述有機溶劑例如甲苯或甲基異丁基酮的量優(yōu)選為雷貝拉唑硫醚重量的15～30倍，優(yōu)選18～22倍)；

(B)在所得右旋雷貝拉唑產(chǎn)物中加入氫氧化鈉水溶液，然后分液，除去有機相，水相用與水不互溶的有機溶劑(例如甲苯或甲基異丁基酮，更優(yōu)選甲苯)洗滌，分液，分液后所得水相中再加入有機溶劑(例如甲苯或甲基異丁基酮，更優(yōu)選甲苯)，降溫至10℃以下(例如0-10℃，優(yōu)選5-10℃)，用酸調(diào)節(jié)pH至8.5～9.5，繼續(xù)攪拌后分層，保留有機層，有機層用水洗(優(yōu)選2次)，加入氫氧化鈉成鹽，過濾出所得白色固體，濾餅干燥后加入極性溶劑乙醇(優(yōu)選90％以上高純度乙醇(最優(yōu)選無水乙醇))、丙酮或乙腈和活性炭(活性炭的量優(yōu)選為足以吸附雜質(zhì)的量)，攪拌后過濾，再加入非極性溶劑(例如正已烷、正庚烷或乙醚，更優(yōu)選正庚烷)攪拌至少20小時以上(例如24小時，例如24～36小時)，過濾出所形成的白色固體，再干燥，獲得右旋雷貝拉唑鈉單水合物晶體，其中，在右旋雷貝拉唑鈉重結(jié)晶中，極性溶劑例如乙醇的添加量優(yōu)選為右旋雷貝拉唑鈉干重的0.5～1.8倍，更優(yōu)選0.8～1.5倍，更優(yōu)選0.8～1.2倍，非極性溶劑(例如正已烷、正庚烷或乙醚，優(yōu)選正庚烷)的添加量為右旋雷貝拉唑鈉干重的5～12倍，更優(yōu)選8-10倍，更優(yōu)選8.5～9.5倍。所述與水不互溶的有機溶劑優(yōu)選是甲苯或甲基異丁基酮，更優(yōu)選甲苯，因為產(chǎn)物在甲苯中分散性好，容易過濾。