[發明專利]一種制備小粒度利伐沙班原料藥的方法

有效

• 申請號: 201410502411.0
• 申請日: 2014-09-26
• 公開（公告）號: CN105503849B
• 公開（公告）日: 2019-10-08
• 發明（設計）人: 張波;吳舉斌;鄒長忠
• 申請（專利權）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種制備小粒度利伐沙班原料藥的方法。該方法是將利伐沙班完全溶解于有機溶劑中得利伐沙班有機溶液，然后在攪拌狀態下，向水中滴加所得利伐沙班有機溶液，滴加完畢得混合水溶液，再經析晶、過濾、干燥，得小粒度利伐沙班原料藥。本發明的方法步驟簡捷，操作方便，易于工業化生產，制備得到的利伐沙班原料藥中90％的顆粒粒度小于15μm，與現有的機械法粉碎相比，本發明的方法解決了粒徑減小到15μm不能再繼續減小的問題，與現有的噴霧干燥法相比，解決了耗能高、生產成本高、原料藥損失大、易受到污染的問題。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及一種制備小粒度利伐沙班原料藥的方法。

背景技術

利伐沙班化學名稱為5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，其化學結構式如下所示。

利伐沙班作為凝血因子Xa的抑制劑，用于預防和治療髖關節和膝關節置換術后患者深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用于預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經系統性栓塞，降低冠狀動脈綜合癥復發的風險等。該藥物由拜耳制藥公司2008年在加拿大首次獲得批準上市。

利伐沙班制劑劑型為片劑，根據“原料藥(API)屬性對成品關鍵質量屬性潛在風險分析”可知，原料藥的粒徑會影響制劑的性能，如溶出度等。利伐沙班屬于難溶性藥物，在水中的溶解度為5-7μg/ml，屬于BSCⅡ類的物質，高吸收低溶解性物質，主要從固體口服片劑中釋放成為人體對藥物吸收的關鍵步驟，即藥物在體內的生物利用度受藥物的溶解影響很大。所以要求對原料藥微晶化處理，使其粒度分布符合制劑投料的要求。澳大利亞衛生部發布的公眾評估報告中指出拜耳公司生產的利伐沙班片，商品名“拜瑞妥”中利伐沙班原料藥顆粒度d₉₀≤15μm。我公司在研究過程中，將不同粒度分布的利伐沙班制成片劑，測定其溶出度結果如表1所示，結果表明粒徑越大，溶出度越小。

表1 不同粒度的利伐沙班的制成片劑溶出度測定結果

目前利伐沙班原料藥廣泛采用將利伐沙粗品進行重結晶，干燥，再進行微粉化處理，使其純度及粒度達到制劑用原料藥質量要求。常規的減小顆粒尺寸的方法有機械法和噴霧干燥法。最常用的機械法是球磨粉碎和氣流粉碎，但經過二次粉碎減小到15μm時粒徑不能再繼續減小，上述工藝參照專利EP2308472A1；而噴霧干燥法需要高熱量的消耗，增加生產成本，并且在微粉化的過程中原料藥損失大，易受到污染。申請號為201310732239.3的中國專利，公開了一種利伐沙班固體組合物的制備方法，解決了采常規粉碎方法制備利伐沙班微粒時，粒徑不能減小到5μm的問題，有利于增加利伐沙班制劑的溶出速率，其具體方法為：將利伐沙班原料藥(未微粉化)、粘合劑、潤濕劑加水混合均勻，得混懸溶液Ⅰ，將混懸溶液Ⅰ進行濕法粉碎，得混懸溶液Ⅱ，將混懸溶液Ⅱ采用噴入的方式加入到藥物組合物的稀釋劑中，并干燥制備成利伐沙班藥物組合物的顆粒和粉末，然后再將顆粒和粉末制備成利伐沙班藥用最小劑量單位。該專利公開的方法操作步驟繁瑣，同樣存在消耗熱量高、生產成本高、生產過程中涉及到粉碎步驟仍然導致原料藥損失大、易受到污染的問題。

目前，還未找到一種高效、便捷，易于工業化生產的制備高純度、小粒度的利伐沙班原料藥的方法。

發明內容

為了解決上述問題，本申請的發明人預料不到的發現，將利伐沙班完全溶解于有機溶劑中得利伐沙班有機溶液，然后在攪拌狀態下，向水中滴加所得利伐沙班有機溶液，滴加完畢得混合水溶液，經析晶、過濾、干燥，能夠制備得到小粒度利伐沙班原料藥。

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種制備小粒度利伐沙班原料藥的方法，該方法步驟簡捷，操作方便，易于工業化生產，制備得到的利伐沙班原料藥中90％的顆粒粒度小于15μm。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：