[發明專利]針對腦癲癇灶的靶向納米磁共振對比劑及其制備與應用

有效

• 申請號: 201410499261.2
• 申請日: 2014-09-25
• 公開（公告）號: CN105497922B
• 公開（公告）日: 2018-11-16
• 發明（設計）人: 張軍;王劍虹;于向榮;耿道穎;龐志清;潘嘉煒
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬華山醫院
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K49/14;A61K49/18;A61K49/00;A61K47/04;A61K47/42;A61K47/64;A61K9/51;A61P25/08
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 郭國中

本發明公開了一種針對腦癲癇灶的靶向納米磁共振對比劑及其制備與應用，所述磁共振對比劑包括靶向功能分子，熒光標記物和納米載體；所述的靶向功能分子為針對癲癇灶區高表達的P?糖蛋白具有高親和力的短肽；所述熒光標記物以共價連接的方式包載在納米載體內，短肽通過共價連接的方式與納米粒表面的聚乙二醇相連。該對比劑可通過靜脈注射，使得短肽與癲癇灶區高表達的P?糖蛋白結合，促進納米載體在癲癇灶聚集，MRI T2加權顯像病灶區呈顯著低信號，從而能夠準確、直觀顯示特發性/隱源性癲癇灶，有助于臨床提高治療的精確性和安全性，評價抗癲癇治療方式的療效、評估癲癇患者的預后。

技術領域

本發明屬分子影像學技術領域，涉及一種針對腦癲癇灶的靶向納米磁共振對比劑及其制備與應用。

背景技術

癲癇是以慢性、自發性、反復性為其臨床特點的最常見神經病癥之一。據統計，我國現有癲癇患者約900萬，每年新增病例45萬，其中約1/3患者雖經正規抗癲癇藥物治療，但發作仍不能得以控制，明顯增加了病情嚴重性、死亡率和社會家庭經濟負擔。目前，癲癇灶切除手術效果較為肯定，但臨床實踐顯示，手術難以完全切除，且致殘率高，嚴重影響病人的生活質量。分析其重要原因之一是，癲癇作為一種神經元異常放電引起的大腦功能紊亂的疾病，按病因學可分為存在腦部結構/代謝異常的癥狀性癲癇和目前常規檢查無法發現異常病灶的特發性/隱源性癲癇。腦電圖(electroencephalogram,EEG)仍是癲癇灶最為常用的檢查方法，但EEG的空間分辨率很低，頭皮EEG檢測對于發掘腦深部或某些不敏感部位的致癇灶敏感性極低。因此，如何特異性顯示未有或不易檢查出形態異常的那部分特發性/隱源性癲癇灶，增加了手術的精確性和安全性，提高了癇灶切除率和癲癇控制率，減少了手術并發癥，是當前臨床工作需要急迫解決的課題，也是目前有關癲癇研究中的熱點和難點。

現代醫學中，分子影像學(Molecular Imaging,MI)利用當今醫學上廣泛應用的醫學影像技術對生物體內部的生理和病理過程在分子水平進行無損傷的實時成像，了解體內特異性基因或蛋白質表達的部位、水平、分布及持續時間，可在活體內精細顯像，特異性高。所述的分子影像的基本原理是體內引入分子探針，通過探針與靶點物質(如受體、蛋白、核酸等)特異性結合，應用高精度的成像設備對分子進行成像，有望提高特發性/隱源性癲癇的檢出率和準確率。

目前，神經影像學技術主要有CT(Computer Tomography)、磁共振成像(MagneticResonance Imaging,MRI)、超聲成像、光學成像及正電子發射體層攝影(PositionEmission Tomography,PET)等；其中，CT與超聲成像因分辨率及敏感性低，均不適宜進行分子影像學研究；光學成像與PET能顯示組織功能、代謝及分子信息，但是由于其在組織內的空間分辨率較低，從而限制了其單獨應用。MRI由于有著精細的空間分辨率和較高的組織分辨率，可對深部組織的分子影像學特征進行精細準確的定位、定量分析，已成為最理想的分子影像學分析技術之一。然而，常規MRI對信號探測的敏感性仍然較低，目前所用的MRI造影劑缺乏特異性，不能的與靶點物質高親和力結合，并且一般只能檢測到組織中微摩爾級的順磁性成分含量，需要通過信號擴增系統來提高其敏感性。當前，本領域中以超小型超順磁性氧化鐵粒子(Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide，USPIO)為基礎的納米探針，因其半衰期較長、在組織中廣泛分布，易于在細胞間通透移動，T2*效應致信號強度明顯降低，方法簡單，重復性好，適用于帶有特定分子的細胞及組織顯像，已成為分子影像學研究熱點。