[發明專利]包含非離子等滲劑的佐劑組合物

有效

• 申請號: 201410497386.1
• 申請日: 2010-06-08
• 公開（公告）號: CN104367997B
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發明（設計）人: V.亨德里克斯;D.I.勒穆瓦納
• 申請（專利權）人: 葛蘭素史密絲克萊恩生物有限公司
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K39/00;A61P37/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李慧惠;萬雪松

提供了包含在脂質體制劑中的TLR?4激動劑和皂苷、以及非離子等滲劑的佐劑和免疫原性組合物，其中氯化鈉的濃度或離子強度小于100mM。

技術領域

本發明涉及包含非離子等滲劑且具有低濃度的鹽，特別是具有以100mM或低于100mM的氯化鈉濃度的水性佐劑組合物。本發明還涉及包含抗原或抗原性制劑和所述水性佐劑組合物的免疫原性組合物。

背景技術

佐劑有時用于改善對于任何給定抗原產生的免疫應答。然而，佐劑包括到疫苗或免疫原性組合物內增加組分制備的復雜性以及疫苗組合物的分布和配制的復雜性。佐劑組分和抗原組分各自的制備必須由配制者加以考慮。特別地，應考慮抗原組分與佐劑組分的相容性。這特別是其中凍干抗原或抗原性制劑預期用佐劑制劑重構的情況。在此類情況下，重要的是佐劑制劑的緩沖液適合于抗原或抗原性制劑，并且抗原的免疫原性或可溶性不受佐劑影響。

發明概述

本發明人已發現某些抗原對稱為“鹽析”的現象特別敏感，所述鹽析可以定義為通過用鹽例如氯化鈉飽和從其溶液中沉淀蛋白質。本發明人已發現在低至150mM的氯化鈉濃度時，敏感抗原可以聚集且沉淀。

因此，本發明提供了包含在脂質體制劑中Toll樣受體（TLR）4激動劑和皂苷，以及非離子等滲劑的水性等滲佐劑組合物，其中所述組合物中氯化鈉的濃度小于100mM。

本發明進一步提供了包含在脂質體制劑中的TLR-4激動劑和皂苷，以及非離子等滲劑的水性等滲佐劑組合物，其中所述組合物中的離子強度小于100mM。

此外，本發明提供了可以用于更廣泛范圍的蛋白質抗原的水性等滲佐劑組合物，所述蛋白質抗原包括對“鹽析”敏感的那些以及不敏感的那些。

本發明還提供了包含抗原或抗原性制劑和水性佐劑組合物的免疫原性組合物和用于制備所述免疫原性組合物的方法，所述水性佐劑組合物包含在脂質體制劑中的TLR-4激動劑和皂苷，以及非離子等滲劑，其中所述佐劑組合物中氯化鈉的濃度小于100mM。

附圖簡述

圖1. QS21裂解活性曲線。

圖2. 在不同ASA制劑中每種3D-MPL同源物(congener)的百分率。

圖3. 用于PRAME/CpG凍干的冷凍干燥循環。

圖4. 在ASA（150mM NaCl）和ASA（山梨醇）中重構的PRAME和NYESO-1之間的圖示比較。

圖5. 在實驗1中用不同佐劑組合物配制的PRAME/CpG免疫接種的小鼠的體液應答。

圖6. 在實驗1中用不同佐劑組合物配制的PRAME/CpG免疫接種的小鼠中的腫瘤保護。

圖7. 在實驗2中用ASA（150mM NaCl）、ASA（山梨醇）或液體制劑ASA（70mM NaCl）配制的PRAME/CpG免疫接種的小鼠的體液應答。

圖8. 在實驗2中用ASA（150mM NaCl）、ASA（山梨醇）或液體制劑ASA配制的PRAME/CpG免疫接種的小鼠的CD4+應答。

圖9. 在實驗2中用ASA（150mM NaCl）、ASA（山梨醇）或液體制劑ASA配制的PRAME/CpG免疫接種的小鼠中的腫瘤保護。

發明詳述

本發明描述了用非離子等滲劑的替換或部分替換在水性佐劑組合物中的等滲劑，所述等滲劑為鹽例如氯化鈉。

眾所周知對于腸胃外施用，溶液應是生理學等滲的（即具有藥學可接受的摩爾滲透壓濃度）以避免細胞畸變或裂解。“等滲劑”是生理學耐受的且對制劑（例如本發明的免疫原性組合物）賦予合適張力的化合物，以預防水跨越與制劑接觸的細胞膜的凈流動。