[發明專利]造影劑中間體三碘異酞酰氯的制備方法

有效

• 申請號: 201410497364.5
• 申請日: 2014-09-24
• 公開（公告）號: CN104230731A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 秦華利;陳小清;韓家斌;郝建宏;張方林
• 申請（專利權）人: 武漢理工大學
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/62
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 唐萬榮;劉洋

技術領域

本發明具體涉及一種造影劑中間體三碘異酞酰氯的制備方法。?

背景技術

X射線造影劑是X射線診斷學中的一種重要診斷用藥。其中又以非離子型造影劑如碘海醇、碘帕醇、碘佛醇等應用最廣，發展最快，目前已經廣泛應用于尿路、血管、心室、腦室、淋巴管道、胃腸造影劑和CT檢查中許多病變的造影檢查，具有造影密度高、毒性低、性能穩定的特點。?

大部分非離子型造影劑在很多情況下，都是由5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸酰氯合成得到的，例如，英國專利GB1472050中報道的碘帕醇合成方法中，就是通過5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸酰氯合成碘帕醇的，中國專利2006100531275中提供的碘海醇制備方法，以及該專利中敘述的傳統碘海醇制備方法，也均是以5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸酰氯為起始原料，經4步反應合成碘海醇的。因此，以5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸酰氯代替5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸作為合成非離子型造影劑的中間體更合理一些，是非離子型造影劑合成工藝發展的必然選擇。?

Tim?Wharton?and?Lon?J.Wilson在文獻Bioorganic&Medicinal?Chemistry10(2002)3545–3554中采用將5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸在大量二氯亞砜中回流6小時，反應完后將二氯亞砜旋干，加乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉和碳酸氫鈉水溶液洗一遍，收集有機相，用柱層析提純產物，產率89.3％。?

該方法在沒有溶劑的情況下在二氯亞砜中進行，將會引起嚴重的工業安全性問題，一方面很難將固體狀起始產品一步步地加入熱的二氯亞砜中，另一方面，兩種試劑冷混合和持續加熱的加料方式會產生短效反應，帶來不可預見的影響。二氯亞砜受熱分解后生成二氧化硫和氯化氫氣體，造成大氣污染。且該方法后處理麻煩，需要柱層析提純產物，而且產率低，不利于工業化大規模生產。?

Wistrand等在專利WO2009/005365中采用了如下的合成方法，將5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸，二氯亞砜和吡啶在1,2二氯乙烷中加熱到70℃，另一部分二氯亞砜在1.5到2小時?內逐滴加入，混合物在85℃反應六小時，之后將混合反應物冷卻到室溫，倒入冰水中。析出黃色沉淀，過濾，空氣中干燥之后用水沖洗到PH值為5，濾餅放入真空干燥箱中在50℃中干燥3小時，即得5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸酰氯。?

該方法采用分步加入二氯亞砜，操作過程較復雜，不利于工業擴大生產。且分步加入的二氯亞砜總量多于本發明用的二氯亞砜的量4倍，存在安全隱患且不環保。采用該方法只有96％的產率，低于本發明的產率，說明本發明使用較少的二氯亞砜已經足以使反應完全，過量使用的二氯亞砜純屬浪費。?

Zambon團隊在專利WO96/16927中采用了如下的合成方法：在-30℃下，將二氯亞砜慢慢加入裝有二氯甲烷，三乙胺，水的反應瓶中，接著加入5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸，攪拌1.5小時后，另一部分二氯亞砜慢慢的滴加到反應液中，在43℃下回流28小時，反應完，冷卻至室溫，慢慢加入二氯甲烷的水溶液，析出大量固體，抽濾，干燥，即得5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸酰氯。?

該方法中采用的是2個當量的三乙胺作為堿來參與反應，而本發明中只采用1％的DMF來參與反應，大大減少了堿的用量，且產率更高，純度也更高。而且上述專利中方法分步緩慢加入二氯亞砜，操作過程較復雜，不利于工業擴大生產。?

發明內容

本發明目的在于提供一種5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸酰氯的簡易制備方法，該合成方法簡單、反應步驟短、易操作，有機溶劑消耗量小，后處理簡單，產品純度高，產品收率高，純度高，環保壓力小，便于工業生產。?

為達到上述目的，采用技術方案如下：?

一種造影劑中間體三碘異酞酰氯的制備方法，包括以下步驟：?

將5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸，二氯亞砜和DMF加入到乙酸異丁酯中，加熱反應完畢，冷卻將反應液倒入冰水中，加入飽和碳酸氫鈉溶液至pH到11-13，析出黃色固體并過濾，用乙酸異丁酯重結晶提純、干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘異酞酰氯。?

按上述方案，以摩爾比計，5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸：二氯亞砜＝1:2～1:2.5；5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸：DMF＝1：0.01～1：0.02。?

按上述方案，加入到乙酸異丁基酯中5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸的濃度為0.03mol/L～0.035mol/L。?