[發(fā)明專利]一種具有抗腫瘤活性的含吲哚結(jié)構(gòu)的化合物及其合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410497216.3
• 申請日: 2014-09-26
• 公開（公告）號: CN104230786B
• 公開（公告）日: 2017-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梁承遠(yuǎn);宋慧慧;張詩韻;毛跟年
• 申請（專利權(quán)）人: 陜西科技大學(xué)
• 主分類號: C07D209/40
• 分類號: C07D209/40;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 西安西達(dá)專利代理有限責(zé)任公司61202
• 代理人: 謝鋼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤活性的含吲哚結(jié)構(gòu)的化合物及其合成方法，該類化合物具有抗腫瘤生物活性，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

隨著對腫瘤生物學(xué)及其相關(guān)學(xué)科的深入研究，人們漸漸認(rèn)識到細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞的無限增殖是細(xì)胞癌變的本質(zhì)。這使得藥物研發(fā)的焦點慢慢從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物向針對腫瘤細(xì)胞異常信號系統(tǒng)的新一代抗腫瘤藥物轉(zhuǎn)移。傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物選擇性差、易產(chǎn)生耐藥性，與其不同的是，靶向抗腫瘤藥針對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的差異，達(dá)到了低毒性、高選擇性的治療效果。目前研究抗腫瘤藥物的主要方向是：尋找新的作用靶點（受體、酶），新的抗腫瘤活性分子和新的實驗方法。而在抗腫瘤活性分子方面，天然產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)改造所得的衍生物是非常重要的來源。

吲哚類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，具有顯著的生物活性和應(yīng)用功能。吲哚及其同系物和衍生物主要存在于天然花油，如茉莉花、苦橙花、水仙花、香羅蘭等中。例如，吲哚最早是由靛藍(lán)降解而得；吲哚及其同系物也存在于煤焦油內(nèi)；精油（如茉莉精油等）中也含有吲哚；糞便中含有3-甲基吲哚；許多甕染料是吲哚的衍生物；動物的一個必需氨基酸色氨酸是吲哚的衍生物；某些生理活性很強(qiáng)的天然物質(zhì)，如生物堿、植物生長素等，都是吲哚衍生物。

自然界中的一些含有多環(huán)吲哚類化合物已被用來治療多種疾病，如癌癥、腫瘤、艾滋病、消炎鎮(zhèn)痛以及病毒性疾病和傳染性疾病。代表性的藥物例如已經(jīng)家喻戶曉的利血胺、長春花胺、阿嗎里新、育哼賓、蓬萊藤堿、利血平、駱駝蓬堿和蘆竹堿等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題之一是提供一類新穎的含吲哚結(jié)構(gòu)的化合物，該類化合物具有如下述通式（1）所示的結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明的另一個目的是提供該類新結(jié)構(gòu)吲哚衍生物的合成方法。具體的合成過程采用新穎的苯肼還原方法，C-N鍵的構(gòu)建也未使用到(過渡)金屬催化劑，原料經(jīng)濟(jì)易得。

本發(fā)明的再一個目的是提供通式（1）所示的化合物在制備用于治療或預(yù)防腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的藥物的應(yīng)用。

?本發(fā)明實現(xiàn)過程如下：

結(jié)構(gòu)通式（I）所示的化合物，

其中，R₁=H、鹵素、NO₂、C₁-C₅的烷基或C₁-C₅的烷氧基；

R₂=H、C₁-C₅的烷基或C₁-C₅的烷氧基。

R₁優(yōu)選為甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘，R₂優(yōu)選為甲基或甲氧基。

通式（I）化合物優(yōu)選自下列化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

?????????????

?

結(jié)構(gòu)式（I）化合物的制備方法，其合成路線為：

。

具體地說，是將摩爾比1:1:1～1:2:2的吲哚衍生物、肉桂酰氯和苯肼加至甲苯溶劑中，在60~120℃加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液旋蒸濃縮，柱層析分離得到產(chǎn)物粗品，進(jìn)一步重結(jié)晶得產(chǎn)品。

吲哚衍生物、肉桂酰氯和苯肼優(yōu)選的摩爾比為1:1:1～1:1.5:1.5，反應(yīng)溫度為80~110℃，反應(yīng)時間為4~10小時，柱層析流動相中乙酸乙酯與石油醚體積比為1:5，重結(jié)晶溶劑選用乙醇-水溶液。

本發(fā)明通過催化還原方法合成，C-N鍵的構(gòu)建采用綠色合成工藝，未使用到(過渡)金屬催化劑，原料經(jīng)濟(jì)易得，合成過程采用一鍋法，避免了繁雜的多步操作，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，收率較好。本發(fā)明用MTT法進(jìn)行活性測試，研究結(jié)果初步顯示，該類化合物對多種腫瘤細(xì)胞株具有良好的抑制活性，具有較好的醫(yī)藥應(yīng)用前景。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。這些實施例僅是出于解釋說明的目的，而不限制本發(fā)明的范圍和實質(zhì)。

工藝條件優(yōu)化實施例

實施例1?

考察不同溶劑體系對反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果如表1所示：

反應(yīng)條件為：投料摩爾比吲哚衍生物、肉桂酰氯和苯肼為1:1:1，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為6小時，溶劑分別為甲苯、乙酸乙酯、乙醇和水，結(jié)果顯示，反應(yīng)溶劑為甲苯時的收率最理想。

實施例2??

考察不同反應(yīng)溫度對目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果如表2所示：