[發(fā)明專利]一種紫杉醇的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410496126.2
• 申請日: 2014-09-24
• 公開（公告）號: CN104250235A
• 公開（公告）日: 2014-12-31
• 發(fā)明（設計）人: 龔喜;高杰;梁翩
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;C07F7/18
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術領域

本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，具體涉及一種紫杉醇的制備方法。

背景技術

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬(Taxus)植物中分離出來的一種紫杉烷二萜類化合物。其結(jié)構(gòu)新穎、抗癌機理獨特、抗癌效果顯著、抗癌譜廣，被認為是迄今所發(fā)現(xiàn)最好的抗癌藥物之一。繼美國之后，目前紫杉醇作為一線抗癌藥物已在40多個國家被批準上市。然而，紫杉醇供應匱乏大大限制了它在臨床上的應用。目前，藥用紫杉醇的主要來源是從天然紅豆杉屬植物的樹皮中提取分離。但由于該種屬植物數(shù)量少，生長慢，含量低，且提取難度頗大，從長遠考慮根本無法滿足日益增長的臨床需求。

近年來，紫杉醇化學全合成獲得成功，但合成路線復雜，成本過高，故而僅具有研究意義，尚無商業(yè)價值。相比較而言，紫杉醇類化學半合成是具有實用價值的一種制備方法，因而顯得尤為重要。

半合成研究一般都是以與紫杉醇大環(huán)結(jié)構(gòu)類似的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-DAB)為起始原料，通過與紫杉醇的側(cè)鏈對接而制得紫杉醇前體，最后脫保護得到紫杉醇。10-DAB可以從來源豐富的紅豆杉屬植物的針葉中提取而得到，且得率高，因而為紫杉醇的半合成提供了充足的原料保障。

現(xiàn)有技術中公開了一種紫杉醇的半合成方法，其中將10-DAB的C-7和C-10位羥基用三氯乙酰基保護，或在催化劑的存在下乙酰化C-10位羥基。將得到的中間體與3-苯基-2-環(huán)氧丙酸發(fā)生酯化反應，再用疊氮化鈉使環(huán)氧化物開環(huán)，同時使7位脫保護，最后再將疊氮基還原為氨基，再進行苯甲酰化得到紫杉醇。

現(xiàn)有技術中又公開了以10-DAB為底物，三個步驟“一鍋”反應得到巴卡亭Ⅲ衍生物，再通過13位酯化縮合，然后將環(huán)狀側(cè)鏈的惡唑烷開環(huán)并同時釋放7位羥基得到紫杉醇。該反應的缺陷在于使用甲烷基化基團對10-DAB上7位羥基的保護再酯化反應時，轉(zhuǎn)化收率僅為85％，容易產(chǎn)生副反應。而且反應時間較長，反應要求在惰性氣體的保護下進行，反應條件嚴格，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

但上述半合成紫杉醇的方法中開環(huán)脫保護都是使用乙酸乙酯、甲醇或乙醇等溶劑，反應時間長，副產(chǎn)物多。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提出一種紫杉醇的制備方法，該制備方法采用新的側(cè)鏈進行縮合反應，開拓了新的制備方法，反應副產(chǎn)物少，收率高。

為達此目的，本發(fā)明采用以下技術方案：

一種紫杉醇的制備方法，與7-TES-巴卡亭III的13位羥基進行縮合反應的側(cè)鏈為二異丙基烷基硅烷保護的雙(3R,4S)-1-苯甲酰基-3-羥基-4-苯基氮雜-2-丁酮，即式VI所示化合物，其結(jié)構(gòu)式中直鏈烷基含碳數(shù)n范圍是6～12個；

優(yōu)選地，該制備方法，包括以下步驟：

(1)在CeCl3·7H2O的存在下，將式I所示化合物(又稱10-DAB)的10位羥基乙酰化，得式II所示化合物(又稱巴卡亭III)；

(2)將式II所示化合物的7位羥基用三乙基氯硅烷保護，得式III所示化合物(又稱7-TES-巴卡亭III)；

(3)式III所示化合物的13位羥基與式VI所示化合物進行縮合反應得到式IV所示化合物，即紫杉醇前體；

(4)將式IV所示化合物脫除2’，7位的硅烷保護基，得到紫杉醇，結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明的制備方法采用先乙酰化10位羥基，再保護7位羥基的方法，避免了保護7位羥基時對10位羥基也保護的副反應；同時避免了先保護7位羥基再乙酰化10位羥基的老方法，反應時間較快，副產(chǎn)物少，且均在常溫常壓下反應，不需要惰性氣體保護，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

優(yōu)選地，步驟(1)中，在CeCl3·7H2O的存在下，式I所示化合物與乙酸酐在四氫呋喃中反應而使其10位羥基乙酰化；

優(yōu)選地，所述式I所示化合物與CeCl3·7H2O的質(zhì)量比為1：(0.05～0.2)，進一步優(yōu)選為1：0.1；

進一步優(yōu)選地，以g/ml計，所述式I所示化合物與乙酸酐的質(zhì)量/體積比為1：(2.0～5.0)，進一步優(yōu)選為1：3.0；

進一步優(yōu)選地，以g/ml計，所述式I所示化合物與四氫呋喃的質(zhì)量/體積比為1：(10～25)，進一步優(yōu)選為1：15；

進一步優(yōu)選地，所述反應溫度為室溫；

進一步優(yōu)選地，所述反應時間為1～3小時，更優(yōu)選為2小時。