[發明專利]一種紫杉醇的制備方法

有效

• 申請號: 201410496126.2
• 申請日: 2014-09-24
• 公開（公告）號: CN104250235A
• 公開（公告）日: 2014-12-31
• 發明（設計）人: 龔喜;高杰;梁翩
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉藥業有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;C07F7/18
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

1.一種紫杉醇的制備方法，其特征在于，與7-TES-巴卡亭III的13位羥基進行縮合反應的側鏈為二異丙基烷基硅烷保護的雙(3R,4S)-1-苯甲酰基-3-羥基-4-苯基氮雜-2-丁酮，即式VI所示化合物；

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，式VI所示化合物結構式中直鏈烷基含碳數n范圍是6～12個。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)在CeCl₃·7H₂O的存在下，將10-DAB，即式I所示化合物的10位羥基乙?；?，得式II所示化合物；

(2)將式II所示化合物的7位羥基用三乙基氯硅烷保護，得7-TES-巴卡亭III，即式III所示化合物；

(3)式III所示化合物13位羥基與式VI所示化合物進行縮合反應，得到式IV所示化合物；

(4)將式IV所示化合物的2’，7位的硅烷保護基脫除，得到式V所示化合物即紫杉醇，結構如下所示：

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，在CeCl3·7H2O的存在下，式I所示化合物與乙酸酐在四氫呋喃中反應而使其10位羥基乙?；檬絀I所示化合物；

優選地，所述式I所示化合物與CeCl3·7H2O質量比為1：(0.05～0.2)，進一步優選為1：0.1；

優選地，以g/ml計，所述式I所示化合物與乙酸酐的質量/體積比為1：(2～5)，進一步優選為1：3；

優選地，以g/ml計，所述式I所示化合物與四氫呋喃的質量/體積比為1：(10～25)，進一步優選為1：15；

優選地，所述反應時間為1～3小時，進一步優選為2小時。

優選地，步驟(1)的具體步驟為：將式I所示化合物溶于四氫呋喃中，攪拌溶解后加入CeCl3·7H2O，再加入乙酸酐，室溫攪拌1～3小時，反應完畢后，將反應液倒入冰水中靜置，至無白色顆粒析出時，抽濾，干燥，即得式II所示化合物。

5.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，在咪唑的存在下，式II所示化合物與三乙基氯硅烷在N,N-二甲基甲酰胺中反應而使其7位羥基被三乙基氯硅烷保護，得式III所示化合物；

優選地，所述式II所示化合物與咪唑的質量比為1：(0.3～1.0)，進一步優選為1：0.6；

優選地，以g/ml計，所述式II所示化合物與三乙基氯硅烷的質量/體積比為1：(0.6～1.5)，進一步優選為1：1；

優選地，以g/ml計，所述式II所示化合物與N,N-二甲基甲酰胺的質量/體積比為1：(3～10)，進一步優選為1：5；

優選地，所述反應時間為2～4小時，進一步優選為3小時。

6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)的具體步驟為：將式II所示化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，攪拌溶解后加入咪唑和三乙基氯硅烷，于室溫下反應2～4小時，反應完畢，加入冰水停止反應，用二氯甲烷萃取，有機相分別用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮得到式III所示化合物。

7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，在正丁基鋰的存在下，式III所示化合物與式VI所示化合物在四氫呋喃中發生縮合反應得到式IV所示化合物；

優選地，所述III所示化合物與式VI所示化合物的摩爾比為1：(0.5～0.7)，進一步優選為1：0.6；

優選地，所述式III所示化合物與正丁基鋰的摩爾比為1：(1.0～1.4)，進一步優選為1：1.2；

優選地，以g/ml計，所述式III所示化合物與四氫呋喃的質量/體積比為1：(10～25)，進一步優選為1：15；

優選地，所述反應的溫度為-40～-60℃，進一步優選為-50℃；

優選地，所述反應時間為2～3小時，進一步優選為2.5小時。