[發明專利]一種基于多糖接枝聚天冬氨酸芐酯構建可降解藥物載體的方法

有效

• 申請號: 201410494284.4
• 申請日: 2014-09-24
• 公開（公告）號: CN104311820B
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 徐福建;宋海情;竇學博;苑慧敏
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;C08G69/40;C08G69/14;C08B37/02;C08B37/16;C08B37/08;C08B37/00;A61K47/36;A61K48/00
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司11275
• 代理人: 張水俤

技術領域

本發明屬于非病毒藥物載體技術領域，特別涉及了一種基于天然多糖接枝聚天冬氨酸芐酯構建可降解功能化陽離子藥物載體的方法，其中包括環糊精、葡聚糖、殼聚糖、普羅蘭等。

背景技術

隨著人類生活水平的提高和環境污染的日益加劇，癌癥和心腦血管疾病發病率越來越高，嚴重威脅人類的健康?；蛑委熢诠タ巳祟惣膊　⑾忍煨赃z傳疾病以及心腦血管疾病方面起著越來越重要的作用，將成為醫療領域攻克重大疾病的主力軍。基因治療包括目的基因的尋找、基因載體的研制以及目的基因在細胞中的特異性表達三個重要方面?；驅胂到y是基因治療的核心技術，缺乏安全而高效的基因載體是目前制約基因治療實施的主要瓶頸。

基因載體是目的基因進入靶細胞的工具，是目的基因在細胞內表達的前提和基礎。應用于基因治療的載體主要分為病毒載體(viral vector)和非病毒載體(non-viral vector)兩類。病毒載體主要包括逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒及單純皰疹病毒。病毒載體可以克服細胞屏障和免疫防御機制具有較高的轉染效率，但是缺乏安全性，可能引起致癌作用與自身免疫反應(unexpected immune response)和白細胞的病毒變化，嚴重時會造成病人多器官衰竭導致死亡。病毒載體還可能會引起插入突變的現象，從而導致宿主細胞的惡行轉化，此外病毒載體攜帶DNA的能力有限，不利于大規模的生產。與病毒性載體相比，非病毒載體安全性高，并且具有低免疫原性。雖然其無法克服細胞內外的各種屏障，轉染效率低于病毒性基因載體，但是具有能夠攜帶大量DNA分子、容易大批量生產及費用低廉等顯著優點，具有良好的發展潛力，因此基因載體領域的研究者把目光投向人工合成的非病毒載體，致力于合成轉染效率高且毒性低的非病毒載體。陽離子聚合物是目前研究最廣泛的人工合成非病毒載體。陽離子聚合物能夠自發與帶負電荷的基因通過電荷相互作用，可形成帶正電荷納米級的復合體(complex)，從而協助基因穿過帶負電的細胞膜有效避免質粒被核酸酶降解，保證目的基因順利表達。

隨著高分子科學、醫學、生物學以及工程學等多門學科的相互交融、相互滲透和迅速發展，高分子基因載體材料進入一個快速發展的時期。目前，文獻中報道一系列非病毒陽離子聚合物載體，包括聚-L-賴氨酸(poly(L-Iysine)，PLL)、聚乙二胺樹枝狀聚合物(poly (amidoamine)，PAMAM)、聚甲基丙烯酸N，N-二甲氛基乙酯(poly(2-dimethylaminoethyl methacrylate),PDMAEMA)、聚乙烯亞胺(polyethylenimine,PEI)等。其中PEI具有較高的轉染效率，是陽離子非病毒載體中公認的“金標”。但是上述陽離子聚合物仍具有相當高的毒性，大大限制了它們的應用。因此，開發低毒而高效陽離子聚合物是研究非病毒基因載體的核心內容。為了降低毒性，目前一種思路是在陽離子聚合物中引入聚乙二醇(PEG)等生物相容性成份，另一種思路是多糖陽離子化，包括殼聚糖(chitosan)、環糊精(cyclodextrin)、葡聚糖(dextran)、普羅蘭等。但是上述報道的非病毒載體的安全性和轉染效率還遠遠不能滿足實際應用的要求。當前，已經商品化的基因載體只有脂質體lipfect2000，但其成本昂貴，無法成為癌癥患者的選擇，難以應用于臨床治療。