[發明專利]一種立普妥合成中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201410491818.8
• 申請日: 2014-09-22
• 公開（公告）號: CN105503815A
• 公開（公告）日: 2016-04-20
• 發明（設計）人: 王少華;徐力;涂永強
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥學領域，具體涉及制備立普妥中間體ATS-9(6- 氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯)的全新合成方法，鑒 于ATS-9具有雙羥基手性結構，所以合成重點在于雙羥基結構的構 建，本發明通過廉價易得環氧氯丙烷為原料，以格式試劑進攻環氧氯 丙烷，開環形成第一個手性羥基，之后硼氫化鈉與二乙基甲氧基硼烷 作用下選擇性還原形成第二個手性羥基。以2.2-二甲氧基丙烷作為保 護基對雙羥基進行保護，經過之后雙鍵的切斷，還原胺化等步驟最終 形成關鍵中間體。

背景技術

動脈粥樣硬化可引起冠心病，心絞痛，心肌梗塞等眾多心血管疾 病，他丁類藥物是類新型的3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA) 還原酶抑制劑可有效的降低血清總膽固醇，低密度脂蛋白膽固酶，甘 油三脂。從而減緩冠狀動脈病變進展，顯著減少心血管事件，或冠心 病的死亡率。

以往在合成阿托伐他汀鈣側鏈ATS-9方法上所用條件存在不足 主要體現在以下幾個方面(1)部分反應時間過長，有些反應甚至需 要6天以上。(2)采用中間催化劑毒性較高，多數反應中都采用雷 尼鎳的使用，其強烈致癌性在合成上帶來眾多的不便。(3)在還原 過程中氫氣的使用給大規模生產中帶來巨大的安全隱患。(4)收率 偏低，有些反應過程中僅有30-50％的收率。

阿托伐他汀鈣具有如下結構式(1)：

阿托伐他汀鈣結構是一個多取代的吡咯環，在合成上通常采用側 鏈片段ATS-9與片段M4經過Paal_Knorr反應進行環化，目前M4合 成方法較為成熟，本發明以一種綠色線性合成方法合成ATS-9，其中 并沒有采用到一些劇毒試劑與易燃氣體，避免實驗中帶來的危害與在 工業生產中帶來的潛在的安全隱患。反應中最長的一步反應時間也僅 用了十個小時，且每一步反應收率可觀。

發明內容

本發明為提供阿托伐他汀鈣中間體ATS-9一種高效簡潔合成方 法,其中所用原料廉價易得，以高收率得到ATS-9(Scheme1)。

ATS-9具有如下結構式(2)。

上述阿托伐他汀鈣中間體ATS-9合成方法，具有如下步驟

1.根據權利要求書2-1以環氧氯丙烷為起始原料，在催化劑氯化 亞銅，與乙烯基溴化鎂共同作用下，對環氧氯丙烷進攻開環形成式 (1)，其中首先得到第一個手性羥基。

2.根據權利要求書2-2化合物(1)中的氯原子被氰基所取代，形 成氰基取代化合物(2)。

3.根據權利要求書2-3化合物(2)中氰基在三甲基氯硅烷作用下 進行水解，與甲醇酯交換后形成化合物(3)。

4.根據權利要求書2-4化合物(3)經過醋酸叔丁酯作用，進行同 系化反應得到碳鏈經延伸的化合物(4).

5.根據權利要求書2-5化合物(4)在二乙基甲氧基硼烷，硼氫化 鈉在四氫呋喃與甲醇(5:1)混合溶劑中-78℃反應形成化合物(5)

6.根據權利要求書2-6化合物(5)用2.2-二甲氧基丙烷將雙羥基 的保護得到化合物(6)。

7.根據權利要求書2-7化合物(6)雙鍵經臭氧氧化，三苯基磷還 原形成化合物(7)。

8.根據權利要求書2-8化合物(7)醛基在硼氫化鈉作用下進行還 原形成化合物(8)。

9.根據權利要求書2-9化合物(8)羥基用甲基磺酰氯保護得到化 合物(9)。

10根據權利要求書2-10化合物(9)經疊氮化鈉取代形成化合物 (10)。

11.根據權利要求書2-11化合物(10)經Staudinger反應，形成ATS-9。

具體實施步驟

1.式(1):(R)-1-chloropent-4-en-2-ol的制備