[發明專利]巴多昔芬雜質的合成方法

在審

• 申請號: 201410489342.4
• 申請日: 2014-09-24
• 公開（公告）號: CN104311468A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 劉亞男;冉兆晉;閆起強
• 申請（專利權）人: 萬特制藥（海南）有限公司
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域,?具體的，本發明涉及巴多昔芬雜質的合成方法。?

背景技術

在巴多昔芬的合成過程中可以觀察到該雜質的產生，經過分離純化鑒定，確證其結構如下：?

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定向合成該雜質，通過建立該雜質的分析方法，對巴多昔芬原料藥的質量有效控制有著重要的意義。

發明內容

本發明提供了一種合成巴多昔芬雜質的合成方法，該方法未見文獻報導。?

本發明以4-羥基苯乙醇為原料，芐氯保護酚羥基，二氯亞砜與苯乙醇反應生成芐氯，與中間體3-?甲基-5-?芐氧基-2-（4-?芐氧基苯基）-1H-吲哚反應，鈀碳催化加氫脫去芐基保護，獲得巴多昔芬雜質。此方法無特殊試劑，所需原料便宜易得。合成路線如下：?

其中，中間體2的合成由中間體1與芐氯反應制得，所用堿為氫氧化鈉；反應溫度為0-80攝氏度，以40-50攝氏度最優；反應溶劑為水和甲苯。

其中，中間體3的合成由中間體2與二氯亞砜反應制得，反應溫度為0-80攝氏度，以0-10攝氏度最優；反應溶劑為二氯甲烷或甲苯，二氯甲烷為優選溶劑。?

其中，中間體4的合成由中間體3與3-?甲基-5-?芐氧基-2-（4-?芐氧基苯基）-1H-吲哚反應制得，所用堿為氫化鈉，氫氧化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉為優選用堿；反應溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃或甲苯，N，N-二甲基甲酰胺為優選溶劑。中間體4催化氫化脫芐基，所用的溶劑為甲醇，乙醇或水，甲醇為優選溶劑；反應溫度為0-60攝氏度，以20-30攝氏度最優。?

具體實施方式

提供以下實施例描述以助于全面理解本發明的權利要求及其等同物限定，但不作為對本發明的限制。??

實施例1：中間體3的合成

在100mL三口瓶中，加入3g?對羥基苯乙醇，3.2g芐氯，30mL氫氧化鈉水溶液（5N），30mL甲苯，60℃反應4小時，冷卻，分液，水相用30mL×2甲苯萃取，合并有機相，30mL×2飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，控溫0-10℃滴加3mL二氯亞砜，反應5小時，減壓脫除溶劑，得淡黃色油狀物5.2g，收率92.4%。

實施例2：中間體4的合成

在250mL三口瓶中，加入DMF（N，N-二甲基甲酰胺）100mL，加入4.0g?3-?甲基-5-?芐氧基-2-（4-?芐氧基苯基）-1H-吲哚，室溫下分次加入1.0g?NaH，室溫攪拌1小時，滴加2.3g中間體3，室溫攪拌12小時。將反應液倒入300mL水中，乙酸乙酯50mL×3萃取，合并有機相，飽和食鹽水50mL×2洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得淡黃色固體4.2g。收率71.2%。

實施例3：巴多昔芬雜質的合成

在250mL三口瓶中，加入4g中間體4，甲醇100mL，鈀碳（10%）1.0g，室溫通入氫氣12小時。過濾，減壓濃縮，加入25mL乙酸乙酯打漿，得灰白色固體1.1g，收率45.8%。