[發明專利]一種5?叔丁氧羰基?2?氧雜?5?氮雜二環[2.2.1]庚烷?1?羧酸的合成方法

有效

• 申請號: 201410488805.5
• 申請日: 2014-09-23
• 公開（公告）號: CN105503891B
• 公開（公告）日: 2018-03-27
• 發明（設計）人: 劉洋;張金保;邱繼平;于涵;邢少廷;趙東;靳愛杰;哈維杰;柴艷萍;周樂樂;袁曉斌;于凌波;何振民;馬汝建;陳民章
• 申請（專利權）人: 常州合全藥業有限公司;常州合全新藥研發有限公司;上海合全藥業股份有限公司;上海合全藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D491/08
• 分類號: C07D491/08
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及的化合物5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法。

背景技術

化合物5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸 (CAS：1330763-18-2)及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸這個物質雖有報道，但是沒有發現適合工業化的合成方法。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率適合，適合工業化生產的合成方法。

發明內容

本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制，收率較高的5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法。主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。

本發明的技術方案：5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法，本發明分六步，首先由化合物1和Boc酸酐在氫氧化鈉溶液中反應，得到化合物2，然后用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物氧化生成化合物3，接著化合物3與格式試劑反應得到化合物4，用四氫鋰鋁還原化羧酸4得到化合物5，化合物5分兩個階段與正丁基鋰和對甲苯磺酰氯反應得到化合物6，最后化合物6加入高碘酸鈉和三氯化釕，氧化得到最終化合物7。

本發明縮寫的中文釋義：TLC：薄層色譜法；R_f：比移值；TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。

上述反應中，溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、四氯化碳、二氯甲烷、水、乙腈中的一種。第一步反應溫度室溫，四氫呋喃作溶劑；第二步反應溫度室溫，二氯甲烷作溶劑；第三、四、五步反應溫度0℃，四氫呋喃作溶劑；第六步反應溫度室溫，乙腈作溶劑。

本發明的有益效果：本發明反應工藝設計合理，其采用了易得、能規模化生產的原料4-羥基吡咯烷-2-羧酸，通過六步合成5-叔丁基氧羰基-2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷-1-羧酸的方法，該方法路線短，收率可高達11.4%，反應易于放大，操作方便。

具體實施方式

本發明反應式如下：

實施例1：

將化合物 1 (50 g, 0.382 mol)溶于四氫呋喃 (500 mL) 中，然后0攝氏度滴加氫氧化鈉水溶液 (33.6 g, 0.84 mol, 1M), 再滴加BOC酸酐 (82.4 g, 0.382 mol). 滴加完畢，室溫攪拌過夜。TLC (二氯甲烷/甲醇體積比= 10/1, R_f = 0.3) 顯示反應完畢。反應液濃縮，除去四氫呋喃，然后用1N 鹽酸溶液酸化至pH = 2。水相用二氯甲烷萃取數次，有機相干燥旋干，得到化合物2 （66.3 g）, 收率：71%。

將化合物2 (110g, 0.476 mol)溶于二氯甲烷(2.0 L），邊攪拌邊加入三氯異氰尿酸(110 g，0.476 mol），然后再加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 (3.7 g，0.0238 mol），室溫反應1h，然后用水淬滅，過濾出不溶物，水相用二氯甲烷萃取數次，合并有機相，干燥并真空濃縮至干，得到化合物3 (78 g），收率72%。

將化合物3 (78 g，0.34 mol）溶解于無水四氫呋喃 (1.0 L) 中，邊攪拌邊滴加乙烯基溴化鎂 (954 mL，0.954 mol，1M) 的四氫呋喃溶液。滴加完畢，氮氣保護下0^oC反應30min，TLC (二氯甲烷/甲醇體積比= 10/1, R_f = 0.3) 顯示反應完畢，飽和氯化銨水溶液淬滅反應，然后真空濃縮掉大部分四氫呋喃，然后用1N 鹽酸 調節pH到3～4，水相用二氯甲烷萃取數次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干得到粗品化合物4 (65 g)，收率74%，沒有進一步純化，直接投下一步。