[發(fā)明專利]一種用于分娩的復方藥物組合物及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410487013.6
• 申請日: 2014-09-22
• 公開（公告）號: CN104189886B
• 公開（公告）日: 2017-03-15
• 發(fā)明（設計）人: 霍立茹;李戰(zhàn);趙卿;楊建楠;劉二軍;周靜;張慧
• 申請（專利權）人: 南京濟群醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K38/11
• 分類號: A61K38/11;A61P15/04;A61P7/04;A61K31/437
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司32112
• 代理人: 李建芳

技術領域

本發(fā)明涉及一種用于分娩的復方藥物組合物及其應用，屬于醫(yī)藥領域。?

背景技術

縮宮素是人類最早合成的肽類激素，為人垂體后葉分泌的含二硫鍵九肽激素，是最常用的傳統(tǒng)縮宮藥物，縮宮素在臨床上主要用于引產(chǎn)、產(chǎn)前子宮收縮無力、產(chǎn)后出血和子宮復舊不全。它起效較快、有一定縮宮作用，在經(jīng)歷數(shù)十年臨床使用后仍然是預防和治療產(chǎn)后出血的一線藥物。縮宮素直接用于子宮平滑肌上的縮宮素受體，主要對分娩前后宮體發(fā)揮縮宮作用，其作用強度與縮宮素受體成正相關關系。在治療或預防產(chǎn)后大出血時，縮宮素多在胎兒前肩娩出后預防性應用(用法為10I.U.肌肉注射或5I.U.靜脈注射液或稀釋后緩慢靜脈滴注)或在產(chǎn)后出血時應用(用法為10I.U.子宮肌層或肌肉注射)。?

縮宮素(英文名：Oxytocin)，為經(jīng)提取或半合成的多肽藥物，其固體狀態(tài)為白色粉末，其化學名稱為L-半胱氨酰-L-酪氨酰-L-異亮氨酰-L-谷氨酰-L-天冬酰胺酰基-L-半胱氨酰-L-脯—L-亮氨酰甘氨酰胺環(huán)(1→6)-二硫，分子式為C₄₃H₆₆N₁₂O₁₂S₂，分子量為1007，CAS號：50-56-6，其結構式如下：?

縮宮素給藥后起效較快，但是缺點血漿半衰期較短、縮宮效果持續(xù)較短、具有一定的升血壓活性，必要時需要持續(xù)靜脈滴注使用或輔以麥角制劑以維持強直收縮狀態(tài)，而靜脈給予縮宮素極易發(fā)生嘔吐、嚴重低血壓等不良反應，可能大大增加病人不必要的痛苦和嚴重不良反應的發(fā)生率；麥角制劑則存在起效相對較慢的缺點。?

為了克服縮宮素縮宮效果持續(xù)較短和麥角類生物堿起效相對較慢的缺點，諾華公司已研發(fā)出縮宮素和麥角新堿的混合注射液(Syntometrine)，該藥為1mL安瓿瓶裝注射液，肌肉注射或者靜脈注射給藥，已經(jīng)在英國等多個歐洲國家上市。?

但麥角新堿在中國屬于1類易制毒藥品，受到嚴格管制，其相關制品來源和使用均有較大限制，目前已基本退出市場(參見李哲媛等(2013)食品藥品監(jiān)管；22；8-9)，且Syntometrine臨床上容易引起機體血壓上升。?

發(fā)明內(nèi)容

為了克服縮宮素血漿半衰期較短、縮宮效果持續(xù)較短、以及具有升血壓活性的缺陷，克服麥角類生物堿起效相對較慢的缺陷，克服縮宮素和麥角新堿的混合注射液容易引起肌體血壓上升的缺限，本發(fā)明提供一種用于分娩的復方藥物組合物及其應用。?

為解決上述技術問題，本實發(fā)明采用如下技術方案：?

一種用于分娩的復方藥物組合物，其活性成分包括縮宮素和甲基麥角新堿，其中，甲基麥角新堿以游離狀態(tài)或藥學上可接受的鹽的形式存在。?

上述復方藥物組合物以適宜的制劑劑型應用于臨床。?

甲基麥角新堿是半合成的麥角生物堿，與麥角新堿結構有不同之處，不屬于受各國政府管制的藥品范圍，甲基麥角新堿的化學名稱為：(6aR，9R)-N-[(2S)-1-羥基丁烷-2-基)-7-甲基-6,6a，8,9-四氫-4-3-吲哚(FG)喹啉-9-甲酰胺，分子式為C₂₀H₂₅N₃O₂，分子量為339.43，CAS號：113-42-8，其結構式如下：?

申請人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)：甲基麥角新堿的藥效活性明顯優(yōu)于麥角新堿，且起效快，作用持續(xù)時間更長，潛在安全性更好；將縮宮素和甲基麥角新堿組成新復方，二者產(chǎn)生了意想不到的協(xié)同效應，其效果與縮宮素和麥角新堿組成的復方相比有明顯的提升，與縮宮素和麥角新堿組成的復方相比：a.本申請有更強的縮宮活性；b.本申請可顯著性增大子宮內(nèi)壓，提示有利于分娩后的子宮機能恢復，降低大出血可能性；c.本申請有更強的收縮強度，在增加收縮頻率方面，也表現(xiàn)出了較縮宮素和麥角新堿組成的復方有更快的效應，在起效時間上，本申請也明顯縮短了時間，在延長作用時間方面，本申請也表現(xiàn)出了明顯的增加作用時間的特性，能顯著提高產(chǎn)婦治療的順應性，這在臨床上有非常重要的意義，將會大大降低患者大出血的風險，并更有效促進產(chǎn)后機能的恢復；d.本申請對主動脈的收縮作用更?弱，這樣在臨床上引起的機體血壓上升的不良反應發(fā)生可能更小；總之，與縮宮素和麥角新堿組成的復方相比，本申請復方的生物活性明顯增加、起效時間時明顯縮短、持續(xù)時間明顯延長，甲基麥角新堿與麥角新堿相比雖然只是多了個甲基，但與縮宮素復配所產(chǎn)生的效果卻有了非常顯著的提升，上述效果是本領域技術人員根本無法預期的。?